[发明专利]酞嗪并[1,2,b]喹唑啉-8-酮化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学，具体是酞嗪并[1,2,b]喹唑啉-8-酮化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康和生命安全的主要疾病.抗肿瘤药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点.寻找更高效、更高选择性而毒副作用小的抗肿瘤药物是抗肿瘤药物研究开发的主要方向.

我们研究发现5-位接有ω-二甲胺取代的胺乙基和胺丙基及ω-六氢吡啶基胺丙基的酞嗪并[1,2,b]喹唑啉-8-酮化合物是无论是在体内还是体外均具有良好化合物的新骨架，这些化合物的合成及应用目前没有文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种5-位接有ω-二甲胺取代的胺乙基和胺丙基及ω-六氢吡啶基胺丙基的酞嗪并[1,2,b]喹唑啉-8-酮化合物。

本发明的另一个目的是提供上述5-位接有ω-二甲胺取代的胺乙基和胺丙基及ω-六氢吡啶基胺丙基的酞嗪并[1,2,b]喹唑啉-8-酮化合物的合成方法。

本发明的另一个目的是提供上述5-位接有ω-二甲胺取代的胺乙基和胺丙基及ω-六氢吡啶基胺丙基的酞嗪并[1,2,b]喹唑啉-8-酮化合物在制备抗肿瘤药物上的应用。

实现本发明目的的技术方案是：

一种酞嗪并[1,2,b]喹唑啉-8-酮化合物的结构通式

式中:R¹为:H,卤素,烷基、烷氧基等；

n为:2,3；n’＝0,1；X为:NH,NMe

酞嗪并[1,2,b]喹唑啉-8-酮化合物的合成方法，包括如下步骤：

合成路线的反应式：

合成具体步骤：

1.在电磁搅拌下,依次往反应容器中加入化合物邻氨基苯乙酸和THF,将烧瓶置于冰水浴中,在搅拌下分批加入三光气,加完后将烧瓶移至室温中搅拌10h.反应结束后,过滤除去多余的溶剂,滤饼用石油醚洗,得到白色的肼解产物。

2.在电磁搅拌下,依次往反应容器中加入上步反应得到的肼解产物和水合肼,搅拌均匀后在氮气保护下于105℃的油浴中加热回流反应3.5h(TLC监控反应进程,展开剂:V_PE:V_EtOAc＝2:1).反应结束后,冷却,析出固体,过滤,固体用95％乙醇重结晶,得到白色固体2.

3.在电磁搅拌下,依次往反应容器中加入化合物2,邻苯二甲酸酐和乙二醇,搅拌均匀后在氮气保护下于150℃的油浴中加热回流反应2h.反应结束后,冷却,过滤,滤饼用EtOAc洗,得到3的淡黄色固体.

4.在电磁搅拌下,依次往反应容器中依次加入化合物3和三氯氧磷,搅拌均匀后在氮气保护下于90℃的油浴中加热回流6h(TLC监控反应进程,展开剂:V_PE:V_EtOAc＝3:1).反应完成后,减压除去大部分三氯氧磷,然后加入冰水,过滤,滤饼用水充分洗涤,再用甲醇洗,得到4的淡黄色固体.

5.在电磁搅拌下,依次往反应容器中加入4,甲苯和脂肪胺,将反应容器置于90℃的油浴加热反应12h(TLC监控反应进程,展开剂:V_EtOAc:V_DCM:V_MeOH＝9:3:1).反应结束后,减压除去溶剂,硅胶柱层析提纯(洗脱剂:V_EA:V_DCM:V_MeOH＝9:3:1),分别得化合物(I)、(II)、(III)的淡黄色目标化合物5.

化合物的抗体外抗肿瘤活性研究方法及相关数据：

采用MTT[3-(4,5)-双甲基-2-噻唑-(2,5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定酞嗪并[1,2,b]喹唑酮衍生物对人胃癌细胞(MGC-803)、人肺癌细胞(NCI-H460)、人肝癌细胞(HepG-2)、子宫颈癌细胞(Hela)、膀胱癌细胞(T-24)的半数抑制浓度(IC₅₀)

(1)培养液(每升)的配制:①悬浮细胞:RPMI-1640培养粉一袋(10.4g),新生牛血清100ml,青霉素溶液(20万U/ml)0.5ml,链霉素溶液(20万U/ml)0.5ml,加三蒸水溶解后,用5.6％的NaHCO₃溶液调PH值至7.2-7.4,最后定容至1000ml.过滤灭菌.②贴壁细胞:同上,再加入NaHCO₃2.00g,HEPES2.38g.