[发明专利]Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种如通式(I)所示的Y型多缩乙二醇衍生物，具有分子量和链段数确定的优点，能够避免聚乙二醇衍生物本身为混合物，分子量不均一的缺陷；本发明所述的Y型多缩乙二醇增加了载药量的同时，能够解决多缩乙二醇修饰不溶性药物时，由于负载量的提高造成水溶性不足的问题。。

技术领域

本发明涉及一种Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法。

背景技术

由于聚乙二醇具有良好的水溶性及生物相容性，且无免疫原性，聚乙二醇(PEG)修饰技术，也称为PEG化，常常作为难溶药物增加水溶性的一种方法。有研究报道称，PEG_40k对喜树碱的20-羟基进行修饰，修饰后的PEG-喜树碱在水中的溶解度约为2mg/mL，是原药喜树碱的溶解度(0.0025mg/mL)的800倍。喜树碱结构中的内酯和20位的叔醇都是抑制拓扑酶的基本活性部位，PEG对20-羟基的修饰在提高了药物的水溶性的同时，还提高了内酯的稳定性，并赋予了药物抗肿瘤的靶向性，动物实验发现前药在肿瘤部位的药物浓度是喜树碱的30倍，大大提高了其疗效，目前该药物已进入临床阶段。除了喜树碱，PEG对紫杉醇、灯盏乙素等的修饰同样也能大大增强其水溶性，改善油水分布情况，从而增加疗效，PEG修饰的紫杉醇、阿霉素和阿糖胞苷等前药也进入了临床试验阶段。

但是，作为化学合成的聚合物，PEG本身是一种由相同单元，不同链长的化合物组成的混合物。其分子量分布指数(M_w/M_n)将直接影响修饰后的药物的相对分子量分布，进而影响最终产品的均一性。PEG的多组分混合的本质使得其衍生物在杂质分析、产品检测、结果描述等方面带来了额外的问题，甚至还会影响药效，产生不必要的副反应。

为了保证PEG修饰药物的同源性，需要克服聚乙二醇是一个混合物的问题，Dhawan等人(Synthesis of polyamide oligomers based on 14-amino-3,6,9,12-tetraoxatetradecanoic acid,Dhawan等,Bioconjugate Chemistry 2000,11,14-21)制备出了线性多缩乙二醇，其性质与PEG类似，但其本质是一个具有确定分子量的化合物。避免了PEG作为混合物在药物修饰过程中的缺陷，甚至其某些性质还要优于同链段的PEG。

线性多缩乙二醇虽然解决了PEG作为混合物在药物修饰时最终产物不均一的问题，但其本身又带来了新的问题。由于受现有的合成方法及纯化方法的限制，可得到的线性多缩乙二醇的分子量比较小，其修饰药物后，比PEG有更大的负载量，但也因此，其修饰的难容药物与原药相比水溶性提高不大，限制了其应用。

为解决现有技术中的缺陷，本发明提供了一种Y型多缩乙二醇衍生物及其制备方法。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种Y型多缩乙二醇化合物，能够解决现有聚乙二醇修饰药物的产物不均一的缺陷，同时作为具有支化结构的多缩乙二醇衍生物，与直链聚乙二醇相比有更多的反应位点，可以增加药物的负载量。

本发明的另一个目的是解决了多缩乙二醇修饰不溶性药物时由于负载量的提高造成目标修饰药物水溶性不足的问题。

因而，本发明一方面提供了一种Y型多缩乙二醇衍生物，其具有式(Ⅰ)的结构：

其中：

A₁、A₂、A₃为相同或不同的Y-X-(CH₂)_n结构，其中n为0-12的整数；