[发明专利]一种咯萘啶中间体2-甲氧基-5-氨基吡啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种咯萘啶中间体2-甲氧基-5-氨 基吡啶的制备方法。

背景技术

咯萘啶(Malaridine)是中国医学科学院寄生虫病研究所于70年代初合成抗疟 新药，化学名为2-甲氧基-7-10-[(3′，5′-双四氢吡咯次甲基)-4′-羟基苯丙胺基]苯并 [b]1，5-萘啶。分子结构式如下：

疟疾是由疟原虫引起的一种传染病，俗称“打摆子”。虽然医药科学工作者 们在这一疾病上取得了很大的进展，一些国家和地区的疟疾以得到基本控制或消 灭，但还是有很大一部分国家和地区受到疟原虫的危害，其中也包括我国的一部 分地区。肿瘤对化疗药物的多药耐药是肿瘤治愈率较低的主要原因，寻找肿瘤多 药耐药的逆转剂也是肿瘤研究的一项重要内容。

合成咯萘啶的关键是中间体2-甲氧基-5-氨基吡啶的合成。传统工艺是以2- 氨基吡啶为原料，经混酸硝化、氢氧化钠水解、三氯氧磷氯代、甲醇钠甲氧化、 铁粉还原得到目标产物，该方法工艺比较简单，但混酸硝化、氢氧化钠水解的产 物纯度不高；总收率偏低，成本较高；混酸硝化及铁粉还原时三废较多，不符合 绿色生产的要求。

发明内容

为了解决现有的咯萘啶中间体2-甲氧基-5-氨基吡啶制备技术中存在的问题， 本发明提供了一种绿色环保的制备方法，产物纯度、收率高，生产工艺简单，生 产过程中三废和副产物较少，具有经济环保的意义。

本发明解决技术问题所采取的技术方案为：

一种咯萘啶中间体2-甲氧基-5-氨基吡啶的制备方法，其特征在于，所述制 备包括以下步骤：

于反应器中依次加入甲醇、2-甲氧基-5-硝基吡啶和10％Pd/C，通氢气至反 应器内压力为0.01MPa，于60-65℃反应1-2小时后，反应液降温至室温，过滤， 回收10％Pd/C下次套用，滤液减压回收溶剂，剩余物加入二氯乙烷萃取2次， 萃取液用去离子水洗涤1次，减压蒸馏除去二氯乙烷后，得微黄色油状液体2- 甲氧基-5-氨基吡啶。采用10％Pd/C为催化剂，加氢还原，大量减少了三废的产 生。

作为优选，所述2-甲氧基-5-硝基吡啶的制备方法为：

(1)2-氯-5-硝基吡啶的合成

于反应器中加入三氯氧磷，搅拌下加入2-羟基-5-硝基吡啶，室温下慢慢滴 加DMF，加完后升温至回流温度反应2-4小时，反应物降温至室温后，慢慢倒 入冰水中，有淡黄色针状晶体析出，过滤、水洗、干燥得2-氯-5-硝基吡啶；

(2)2-甲氧基-5-硝基吡啶的合成

于反应器中加入甲醇，搅拌下加入2-氯-5-硝基吡啶，然后慢慢加入甲醇钠， 加完后升温至回流温度，反应1-2小时，减压回收甲醇，剩余物中加入冰水，有 淡棕色针状结晶析出，过滤，冰水洗涤，干燥得2-甲氧基-5-硝基吡啶。

更优选，所述2-羟基-5-硝基吡啶的制备方法为：

(a)2-氨基-5-硝基吡啶的合成

于反应器中加入2-氨基吡啶、二氯乙烷，搅拌溶解，10℃以下慢慢滴加浓硫 酸/发烟硝酸组成的混酸，滴加完毕后于58-63℃反应10-15小时，反应结束后， 降温至室温，水洗至PH为5.5-6，有机层减压回收二氯乙烷，剩余物慢慢倒入 冰水中，析出深黄色沉淀，过滤、水洗、干燥得2-氨基-5-硝基吡啶；

(b)2-羟基-5-硝基吡啶的合成

将2-氨基-5-硝基吡啶溶于稀盐酸中，0℃以下滴加N_aNO₂的水溶液，滴加完 毕后，5-8℃保温反应30-50min，反应液减压浓缩，冷却析出浅黄色固体，冰水 洗涤，干燥，得2-羟基-5-硝基吡啶。杂环胺的重氮化反应常采用亚硝酸与其反 应，但由于亚硝酸极其不稳定，因此通过采用亚硝酸钠与盐酸共同作用生成亚硝 酸，并立即与杂环胺反应，重氮盐再分解生成羟基。

作为优选，所述2-甲氧基-5-硝基吡啶、10％Pd/C与甲醇的质量之比为 1:0.2-0.4:4-6。

作为优选，步骤(1)所述2-氯-5-硝基吡啶、三氯氧磷与DMF的摩尔比为 1:3-5:0.2-0.4。

作为优选，步骤(2)所述2-氯-5-硝基吡啶与甲醇钠的摩尔比为1:1.2-1.4；所 述2-氯-5-硝基吡啶与甲醇的质量之比为1:5。