[发明专利]一种奥格列汀的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥格列汀的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

奥格列汀(通用名：Omarigliptin，商品名为Marizev)，化学名为((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)吡咯[3,4-c]吡唑基-5(2H,4H,6H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺)。奥格列汀的分子量：398.43；CAS登记号：1226781-44-7；结构式为式1所示：

奥格列汀由默克公司研发。2015年9月30日在日本批准的治疗Ⅱ型糖尿病的药物，Omarigliptin是一类DPP-4抑制剂，仅需每周服用一次即可达到疗效。

现有技术文献

非专利文献：1：Org.Lett.,2014,vol.16,pp5422-5425；非专利文献2：J.Med.Chem.,2014,vol.57,pp3205-3212

专利文献：WO 2013/003249和US2010/120863A1。

现有技术中，奥格列汀的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。

发明内容

发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种奥格列汀的合成方法。

技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式(1)化合物奥格列汀的合成方法，由式(2)和式(3)化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式(1)化合物，即所述奥格列汀：

作为优选，所述化合物(2)和化合物(3)经不对称Henry反应制得手性化合物(4)；化合物(4)经分子内关环反应制得化合物(5)；化合物(5)经氧化反应制得化合物(6)；化合物(6)和化合物(7)经加成反应制得化合物(8)；最后化合物(8)经还原反应制得化合物(1)，即所述奥格列汀。

作为进一步优选，所述化合物(2)和化合物(3)的反应中反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水乙腈，无水叔丁基醚和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种，其中优选溶剂为无水四氢呋喃和无水甲苯；反应温度为-78～110℃，其中优选温度为20-30℃；

化合物(2)和化合物(3)的摩尔比为1:1～2.0，其中优选摩尔比为1:1.2；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或者几种，其中优选碱为NaHMDS，叔丁基醇钾和二异丙基乙胺。

所述化合物(2)和化合物(3)的反应中：反应催化剂选自以下结构所示催化剂中的一种或者几种，其中优选为催化剂3；化合物(2)与催化剂的摩尔比为200:1～20：