[发明专利]一种奥格列汀的合成方法

权利要求书

1.一种式(1)化合物奥格列汀的合成方法，其特征在于，由式(2)和式(3)化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式(1)化合物，即所述奥格列汀：

2.根据权利要求1所述的奥格列汀的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)和化合物(3)经不对称Henry反应制得手性化合物(4)；化合物(4)经分子内关环反应制得化合物(5)；化合物(5)经氧化反应制得化合物(6)；化合物(6)和化合物(7)经加成反应制得化合物(8)；最后化合物(8)经还原反应制得化合物(1)，即所述奥格列汀。

3.根据权利要求2所述的奥格列汀的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)和化合物(3)的反应中：反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水乙腈，无水叔丁基醚和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为-78～110℃；

所述化合物(2)和化合物(3)的摩尔比为1:1～2.0；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或者几种。

4.根据权利要求2所述的奥格列汀的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)和化合物(3)的反应中：反应催化剂选自以下结构所示催化剂中的一种或者几种，化合物(2)与催化剂的摩尔比为200:1～20：

5.根据权利要求2所述的奥格列汀的合成方法，其特征在于，所述化合物(4)的分子内关环反应中：反应溶剂选自无水DMA，无水DMF，无水DMSO，无水乙腈，无水丙酮，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为20～80℃；反应中所使用的碱选自三乙胺(NEt₃)，二异丙基乙胺(DIPEA)，N,N-二甲基苯胺,DABCO,碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或者几种；

反应中所使用的金属催化剂选自二(三苯基膦)二氯化钯,四(三苯基膦)钯,双(二亚芐基丙酮)钯,1,1'-二(二苯基磷基)二茂铁二氯化钯,[RuCl₂(C₁₀H₁₄)]₂,RuCl₃,RuClCp(PPh₃)₂,[(3-F-Ph)₃P]₃RhCl，Rh(COD)BF₄和Rh(COD)Cl中的一种或者几种；化合物(4)与催化剂的摩尔比为100:1～10；

反应中所使用的配体选自三苯基膦，1,1'-联萘-2,2'-二苯膦,MonoPhos,PipPhos,JosiPhos,rev-JosiPhos,三叔丁基膦,三环己基膦和(3-F-Ph)₃P中的一种或者几种。

6.根据权利要求2所述的奥格列汀的合成方法，其特征在于，所述化合物(5)的氧化反应中：反应溶剂选自无水二氯甲烷，无水丙酮，无水甲醇，无水乙醇，无水异丙醇，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为-78～20℃；反应中所使用的氧化剂选自二甲基环氧乙烷，臭氧，间氯过氧苯甲酸和双氧水中的一种或者几种。

7.根据权利要求2所述的奥格列汀的合成方法，其特征在于，所述化合物(6)和化合物(7)的加成反应中：反应溶剂选自无水DMSO，无水DMF，无水DMA，无水乙腈，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为-78～20℃；反应中所使用的还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，氢化铝锂，三乙酰基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或者几种。

8.根据权利要求2所述的奥格列汀的合成方法，其特征在于，所述化合物(8)的还原反应中：反应溶剂选自无水甲醇，无水乙醇，无水异丙醇，无水正丙醇，无水正丁醇和无水2-丁醇中的一种或者几种；反应温度为0～40℃。