[发明专利]一种10‑羟基吴茱萸碱类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种10-羟基吴茱萸碱类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。

背景技术

DNA拓扑异构酶作为一种参与DNA的复制和转录的酶，广泛存在于哺乳动物体内。在闭环状双链DNA的拓扑学转变中，要暂时的将DNA的一个链或两个链切断，根据异构体化的方式而分为二个型。切断一个链而改变拓扑结构的称为Ⅰ型拓扑异构酶(topoisomeraseⅠ)，通过切断二个链来进行的称为Ⅱ型拓扑异构酶(topoisomeraseⅡ)。

DNA拓扑异构酶I(topoisomeraseI，TopoI)是细胞DNA复制、转录、重组和修复的必需酶，在肿瘤细胞中，尤其是结肠癌、子宫颈癌、卵巢癌等的TopoI含量大大高于正常组织，选择性抑制TopoI的药物可以对肿瘤细胞具有较高的选择性。该酶的抑制剂现已被美国NCI列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。DNA拓扑异构酶Ⅱ(topoisomeraseⅡ，TopoⅡ)是广泛存在于原核及真核生物的核酶，在DNA代谢过程中发挥极其重要的作用。因为topoⅡ在DNA复制、重组和基因表达等过程中发挥重要作用，所以通过影响DNA拓扑异构酶的功能，可以达到抗肿瘤作用。由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性，其TopoⅡ的含量及活性远远高于正常体细胞，因此抑制TopoⅡ活性能起到阻止肿瘤细胞快速生长增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。喜树碱是经典的拓扑异构酶I抑制剂，目前已有三个喜树碱类化合物进入临床使用，分别是依立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan)和贝洛替康(Belotecan)。然而，该类化合物活性必需的内酯结构在人体内过快的水解成无活性的羧酸盐，而且水溶性差、毒性大。为了克服喜树碱类化合物的缺陷，近年来先后获得苯并菲啶类化合物、茚并异喹啉类、吲哚并咔唑类等非喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂。

发明人在前期研究中，对吴茱萸碱进行了结构修饰和改造，合成了一系列吴茱萸碱进类的衍生物，其中已申请专利部分如下：中国专利CN201010117531.0，发明名称为“取代吴茱萸碱类抗肿瘤和抗真菌化合物及其制备方法”，授权公布号为CN101787025B；中国专利CN201110188588.4，发明名称为“吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用”，授权公布号为CN102311434B。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种10-羟基吴茱萸碱类化合物。

本发明的再一的目的是，提供如上所述10-羟基吴茱萸碱类化合物的制备方法。

本发明的另一的目的是，提供如上所述10-羟基吴茱萸碱类化合物的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种10-羟基吴茱萸碱类化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的消旋体、d-型或l-型异构体，及其药学上可接受的盐；

其中R表示：

具有1～20个碳原子的直链或支链烷基；三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；氢、低级卤代烷基、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基；带Boc以及脱去Boc的氨基酸；

所述氨基酸可以是：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和苏氨酸、天冬氨酸和谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸等；

R₂表示：

氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基；

R₃表示：

1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；

所述的“低级”是指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；所述的环烷基是指含3至7个碳的环。

酚羟基上的各种取代基；如含氮杂环、琥珀酸单酯、磷酸酯、氨基酸酯、氨基磺酸酯等。

上述水溶性10-羟基吴茱萸碱化合物可以为其消旋体，也可以为其d-型或l-型异构体。

经试验列举出其中抗肿瘤效果较好的化合物的核磁和质谱数据见表1。