[发明专利]一种头孢孟多酯钠的制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢孟多酯钠的制备方法，7‑ 氨基头孢烷酸、甲巯四氮唑、催化剂三氟化硼乙腈加热搅拌反应，冷却后处理得到化合物1；化合物1与硅烷化剂加热回流反应至溶液澄清，惰性气体保护下加入N,N‑二甲基苯胺，并滴加D‑(‑)‑O‑甲酰基扁桃酸酰氯反应，反应完成后,加入水水解,用碳酸氢钠或碳酸钠溶液调节pH值至5.0~7.5,分出有机层,水层再加入乙酸乙酯,调节pH值至0.5~1.5，得到乙酸乙酯的头孢孟多酯酸溶液，溶液经脱色、脱水后加入异辛酸钠或醋酸钠的有机溶液，结晶得到头孢孟多酯钠。本发明的制备工艺简单、容易实现，所得产品色级浅，杂质少，收率高，溶剂易于分离并回收套用，降低了生产成本。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢孟多酯钠的制备方法。

背景技术

头孢孟多酯钠又称为头孢羟唑，为第二代头孢菌素，其对革兰阴性菌、脑膜炎球菌、厌气梭状芽孢杆菌、淋球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌及流感杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属头孢孟多酯钠最有效。临床上头孢孟多酯钠主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、肾盂肾炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染、败血症及皮肤软组织、关节、骨等感染中。

目前头孢孟多酯钠的制备工艺主要包括三种合成路线：第一种是以 7- 氨基头孢烷酸为原料与活性酯合成得到头孢孟多酯钠；第二种是以头孢妥仑母核为原料与活性酯反应得到头孢孟多酯酸，再经过成盐反应制的头孢孟多酯钠，传统上在工艺中会用到二环己基碳二亚胺等过敏性和毒性比较大的物质，且总产率不高；第三是以头孢妥仑母核为原料通过酰化反应得到头孢孟多酯钠，反应过程中采用混合溶剂不易回收，也有采用乙酸乙酯进行反应，但得到的头孢孟多酯钠成色不好，需要大量的活性炭脱色，增加了生产成本。

如申请公布号为CN102816172A，申请公布日为2012-12-12的一种头孢孟多酯钠的制备工艺，其公开了：7-氨基头孢烷酸、甲巯四氮唑、催化剂三氟化硼乙腈加热搅拌反应，冷却后处理得头孢妥仑母核；头孢妥仑母核与硅烷化剂加热回流反应至溶液澄清，惰性气体保护下低温加入N,N-二甲基苯胺，并滴加D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯反应，反应结束后萃取，有机层浓缩，脱色、过滤，重结晶得到甲酰基头孢孟多酯酸；甲酰基头孢孟多酯酸在有机溶剂中溶解，脱色并过滤，滤液中加入有机酸纳盐反应，重结晶、过滤、洗涤、干燥得到头孢孟多酯钠。该专利申请中，在得到甲酰基头孢孟多酯酸时需要进行浓缩重结晶等步骤，在得到头孢孟多酯钠时又需要再进行重结晶处理，使得制备工序较为繁琐，能耗浪费较大，生产成本较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种生产成本低的头孢孟多酯钠的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种头孢孟多酯钠的制备方法，包括如下步骤：

步骤（1）、将7- 氨基头孢烷酸、甲巯四氮唑、催化剂三氟化硼乙腈在有机溶剂的存在下加热搅拌反应，冷却进行后处理，加入去离子水搅拌至浑浊，加入碱调节溶液 pH 值，继续搅拌析晶、洗涤晶体、干燥得到化合物1，其中，所述的化合物1的结构式为：；

步骤（2）、将所述的化合物1在有机溶剂和硅烷化剂的存在下，加热回流反应至反应体系澄清，然后在惰性气体保护下加入N,N-二甲基苯胺，并滴加D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯反应，反应结束得到头孢孟多酯酸的混合液，其中，所述的头孢孟多酯酸的结构式为：；