[发明专利]一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。该新杂质为式Ⅰ化合物，或式Ⅰ化合物的盐，或式Ⅰ化合物的溶剂化物。其可以应用于检测酒石酸西尼必利原料药或其制剂样品的质量，分析酒石酸西尼必利中的杂质，完善酒石酸西尼必利原料药或其制剂的质量标准；同时，其制备方法具有反应稳定、操作简单、收率高等优点，实现了新杂质式Ⅰ化合物的制备；新杂质式Ⅰ化合物的结构如下所示：其中R＝H或C原子数为1‑18的烷基。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用。

背景技术

酒石酸西尼必利是由西班牙Almirall Prodesfarma公司研发，并于1990年在西班牙上市，用于治疗轻至中度的动力障碍型消化不良，也可用作质子泵抑制剂不足以治疗的胃食管返流疾病患者的辅助治疗，能有效改善胃食管返流疾病症状，其结构如下所示：

虽然现有文献和资料报道了一些酒石酸西尼必利相关杂质，但对酒石酸西尼必利合成工艺过程中产生的新颖结构的杂质的研究是一个动态发展和不断推进的过程，可应用于酒石酸西尼必利的杂质分析，进一步完善酒石酸西尼必利原料药或其制剂的质量标准。

发明内容

本发明的目的在于提供一种酒石酸西尼必利的新杂质及其制备方法和应用，以使新杂质应用于检测酒石酸西尼必利原料药或其制剂样品的质量，分析酒石酸西尼必利中的杂质，完善酒石酸西尼必利原料药或其制剂的质量标准；同时，以使其制备方法具有反应稳定、操作简单、收率高等优点。

本发明提供了一种酒石酸西尼必利的新杂质，所述新杂质为式Ⅰ化合物，或式Ⅰ化合物的盐，或式Ⅰ化合物的溶剂化物：

其中，R＝H或C原子数为1-18的烷基。

上述式Ⅰ化合物的盐包括式Ⅰ化合物的盐酸盐或式Ⅰ化合物的硫酸盐。

优选地，R为H、甲基、乙基或者异丙基。

发明人通过对酒石酸西尼必利合成工艺的细致探究，发现并确证了上述杂质的存在。该杂质是由起始原料在硝化反应制备中间体1时，苯环的3号位的氢也被硝基取代，并随中间体1经后续反应而最终产生的，其结构新颖。起始原料的硝化反应如下所示:

在药物研发和质量控制的过程当中，新杂质的发现和制备往往对于该药物品种的质量研究具有不容忽视的重要作用，可以将其应用于酒石酸西尼必利生产工艺中的杂质定性及定量分析，从而可以提高并完善酒石酸西尼必利的质量标准，为酒石酸西尼必利的安全用药提供重要指导意义。

本发明提供了一种上述新杂质的制备方法，在缩合剂或活化试剂下，将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物于有机溶剂中进行缩合反应，制备得到所述式Ⅰ化合物，其反应式如下：

在缩合剂的作用下，有利于上述式Ⅱ化合物的羧基与式Ⅲ化合物的氨基发生缩合反应，从而制备得到式Ⅰ化合物。

或者，在活化试剂的作用下，上述式Ⅱ化合物的羧基与活化试剂作用而生成混合酸酐，从而有利于其与式Ⅲ化合物的氨基发生反应，最终使得式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物发生缩合反应而制备得到式Ⅰ化合物。

进一步，所述有机溶剂选自卤代烃类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和酰胺类溶剂中的至少一种。

其中，优选地，卤代烃类溶剂为氯仿、二氯甲烷和四氯化碳；酯类溶剂为醋酸丁酯和乙酸乙酯；芳烃了溶剂为甲苯和邻二甲苯；酮类溶剂为丙酮和丁酮；醚类溶剂为乙醚和四氢呋喃；腈类溶剂为乙腈和丙腈；酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。