[发明专利]阿齐沙坦膜控型缓释微丸制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿齐沙坦膜控型缓释微丸制剂及其制备方法。

背景技术

高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。长期高血压可影响到心、脑、肾等器官的功能，最终导致这些器官功能的衰竭。我国的高血压患者每年都在逐日增多，危害甚为严重。高血压患者往往需要长期用药，针对每个患者来说，能有效控制血压并适宜长期治疗的药物就是合理的选择。目前，在高血压研究领域中，公认的治疗高血压最为有效的物质为阿齐沙坦，其化学名为2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，溶解度较小，属于难溶性物质，也是唯一目前处于末期临床的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物。最初由日本武田制药公司将阿齐沙坦前体药物阿齐沙坦酯制备成普通片剂，该药物在胃肠道吸收期间可以水解为阿齐沙坦，阿齐沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体ATI亚型受体拮抗剂，可抑制血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩，从而使血压下降。国内文献也曾报道将阿齐沙坦制备成普通片剂，而从患者的用药情况来看，普通片剂相对缓释微丸制剂，其往往存在诸多缺陷。相反，近年来，由于微丸具有局部刺激小、载药量大、释药稳定、生物利用度高以及流动性好等特点，成为研究人员研究的热点，随着研究的伸入，也逐渐得到人们的肯定，被人们认为最为理想的缓控释制剂之一，但是难溶性药物的缓控释微丸制剂尤其膜控型的缓控释微丸较难制备。截止目前，尚未见有文献报道阿齐沙坦缓控释微丸制剂。

发明内容

本发明第一要解决的技术问题是提供一种阿齐沙坦膜控型缓释微丸制剂，该制剂溶出度好，能够有效提高患者用药的生物利用度。

本发明提供的阿齐沙坦膜控型缓释微丸制剂，通过将下述按重量份计的原料溶解于溶剂中，采用流化床底喷工艺喷涂于空白丸芯的外围制备形成：

其中，所述阿齐沙坦的纯度为97％以上。

作为本发明进一步的改进，通过将下述按重量份计的原料溶解于溶剂中，采用流化床底喷工艺喷涂于空白丸芯的外围制备形成：

作为本发明进一步的改进，所述原料通过微粉化处理，所述阿齐沙坦的颗粒直径为1-5微米；所述空白丸芯为微晶纤维素丸，其粒径为0.8-1.2mm。

作为本发明进一步的改进，所述空白丸芯的外围设置有含药包衣膜层，所述含药包衣膜层增重2-15％。

作为本发明进一步的改进，所述空白丸芯的外围设置有含药包衣膜层，所述含药包衣膜层增重6-10％。

作为本发明进一步的改进，所述包衣成膜材料包括选自：聚乙烯醇、聚乙烯吡络烷酮、乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物、乙基纤维素与甲基纤维素的混合物、聚丙烯酸树脂Ⅳ、聚丙烯酸树脂Ⅱ和聚丙烯酸树脂Ⅲ的混合物；聚丙烯酸树脂Ⅲ和羟丙基甲基纤维素的混合物；

所述崩解剂包括选自：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉纳、羧甲基淀粉纳、交联聚维酮和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物；

所述表面活性剂包括选自：月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、硬脂醇磺酸钠、十二烷基硫酸钠、溴化十六烷基三甲胺、海藻酸钠和吐温80中的一种或几种的混合物；

所述致孔剂包括选自：乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、碳酸盐和碳酸氢盐中的一种或几种的混合物；

所述粘合剂包括选自：羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、淀粉浆和聚维酮k30中的一种或几种的混合物；

所述增塑剂选自：柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯和烯基琥珀酸酐中的一种或几种的混合物；

所述抗黏剂包括选自：微粉硅胶、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或几种的混合物。

作为本发明进一步的改进，所述崩解剂选择内外加法，内加量为25-40％，外加量为60-75％。

作为本发明进一步的改进，所述溶剂为选自乙醇溶液、聚乙二醇水溶液和磷酸盐缓冲溶液中的一种或两种的混合物；所述乙醇溶液浓度为60-90％，所述聚乙二醇水溶液的浓度为：5-20％；所述磷酸盐缓冲溶液的pH值为5-7。

作为本发明进一步的改进，所述缓释微丸制剂的剂量≤150mg。

本发明第二要解决的技术问题是提供一种阿齐沙坦膜控型缓释微丸制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将上述按重量份计的原料微粉化后溶解于溶剂中，过筛混合形成含药包衣液；搅拌中将包衣液放置50min以上使之完全溶胀；

2)将空白丸芯预热50-120min；