[发明专利]一种羟乙基磺酸盐帕布昔利布的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种羟乙基磺酸盐帕布昔利 布的制备方法。

背景技术

帕布昔利布(Palbociclib)是辉瑞制药开发的一种新型口服靶向制剂，能够选 择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿 瘤细胞增殖，FDA(美国食品药品监督管理局)于2013年4月授予Palbociclib 治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定。

女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在 乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99％发生在女性，男性仅占1％。早期乳 腺癌往往不具备典型的症状和体征，不易引起重视，常通过体检或乳腺癌筛查 发现。以下为乳腺癌的典型体征：①乳腺肿块②乳头溢液③乳头、乳晕异常④ 腋窝淋巴结肿大。乳腺癌的病因尚未完全清楚，研究发现乳腺癌的发病存在一 定的规律性，具有乳腺癌高危因素的女性容易患乳腺癌。

1.危险因素和患者特点

年龄：年龄0～24岁处较低水平，25岁后逐渐上升，50～54岁达到高峰，55 岁以后逐渐下降。

家族史：流行病学调查发现，5％～10％的乳腺癌是家族性的。如有一位近 亲患乳腺癌，则患病的危险性增加1.5～3倍；如有两位近亲患乳腺癌，则患病 率将增加7倍。发病的年龄越轻，亲属中患乳腺癌的危险越大，乳腺癌有明显 的家族遗传倾向。

其他：①乳腺腺体致密②月经初潮早(<12岁)，绝经迟(>55岁)③未婚、 未育、晚育、未哺乳④患乳腺良性疾病未及时治疗⑤经医院活检证实患有乳腺 非典型增生⑥胸部接受过高剂量放射线的照射⑦长期服用外源性雌激素⑧绝经 后肥胖⑨长期过量饮酒⑩携带与乳腺癌相关的突变基因(现已知的有BRCA-1、 BRCA-2、p53、PTEN等)。

2.诊断

英国NHS乳腺癌筛查方案推荐：年龄在47岁到73岁之间的人群应常规进 行乳腺x线摄影筛查。无论男性或女性，一旦乳腺有异常的情况，应尽快(通 常是两个星期)去当地的乳腺专科就诊，以免延误治疗，根据需要，一般须完 善乳腺x线，乳腺B超和活检等检查。病理学检查是乳腺癌诊断的金标准。

NHS(NationalHealthService)，即英国国家医疗服务体系，这个体系一直承 担着保障英国全民公费医疗保健的重任。

3.治疗现状

由于乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，癌细胞的生长受体内多种激素的调控。 其中，雌激素在大部分乳腺癌的发生发展中起着至关重要的作用，而内分泌治 疗则是通过降低体内雌激素水平或抑制雌激素的作用，达到抑制肿瘤细胞的生 长。哪些病人适合作内分泌治疗，临床是通过检测病人乳腺癌细胞的雌激素受 体(ER)和孕激素受体(PR)，如两者皆阳性或任一为阳性，目前认为，不论年龄、 月经状况，术后都应该接受内分泌治疗，如两者皆阴性，则术后应以化疗为主， 不推荐辅助内分泌治疗。对于激素受体阳性、HER-2阴性的浸润性乳腺癌患者， 推荐辅助内分泌治疗±辅助化疗，内分泌治疗应当在化疗和放疗结束后即开始， 一方面可以提高乳腺癌病人的生存期，另一方面可以增加化疗效果。

代表药物①选择性雌激素受体调节剂(雌激素竞争抑制剂)：他莫昔芬(三苯 氧胺)，这类药物可以抑制体内正常雌激素的作用。他莫昔芬的分子结构类似于 雌激素，可以与乳腺癌细胞表面的激素受体结合，从而阻止体内正常雌激素和 孕激素与受体的结合。②芳香化酶抑制剂：氟隆(来曲唑片)、瑞宁得(阿那曲 唑片)、依西美坦，芳香化酶是女性体内产生雌激素过程必需的一种活性酶，抑 制芳香化酶可以有效的减少体内雌激素水平，起到减少“钥匙”的作用，因而 减少其对癌细胞的刺激作用。③去势药物：诺雷得(醋酸戈舍瑞林缓释植入剂)， 绝经前女性体内雌激素主要由卵巢分泌。以往我们是通过对绝经前妇女施行卵 巢切除(用外科手术和射线)、或者肾上腺切除和垂体切除来降低雌激素水平。现 在我们可以采用药物来达到类似的作用。④激素受体调节剂：氟维司群，氟维 司群的主要功能是破坏雌激素受体和阻断雌激素和雌激素受体之间的相互作 用，因而起到内分泌治疗的作用。

帕布昔利布(Palbociclib)，化学名为2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7- 酮羟乙基磺酸盐，结构式如下所示：