[发明专利]一种含有硫普罗宁结构的前药、其制备方法、药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种如下通式I所示的含有硫普罗宁结构的前药或其互变异构体、立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其作为抗丙型肝炎药物的用途。该类化合物或其药物组合物可用于丙型肝炎的治疗，同时具有保护肝组织、肝细胞、改善肝功能的作用。

背景技术

丙型肝炎是丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，以下简称HCV)引起的一种严重威胁人类健康的肝脏疾病。1978年，丙肝病毒被首次发现；1989年，完成基因序列测定，HCV被确认为非甲型、非乙型肝炎的又一种主要病原体。根据HCV基因组异质性特性，目前可以分为6种类型，30个亚型。感染的类型有较强的地域性，我国以1型为主。2011年的研究表明，中国HCV感染者中，1型占58.2％，其中基因1a型为1.4％，基因1b型为56.8％。目前，全球范围内HCV感染者超过2亿，占世界总人口的3.3％。美国约有320万感染者，中国HCV患者超过了4000万人次，居世界之首，很多HCV感染者同时是乙肝甚至艾滋病患者，这增加了治疗的复杂性。目前还没有正式获得批准的丙肝疫苗，所以防止丙肝传播仍面临挑战。已有的慢性感染者病情正在发展中，预计未来10-20年将会迎来发病高峰。临床上治疗丙肝的标准方案是聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林，治愈标准是在治疗后24周内血液检测不到HCV的RNA。这种治疗方式副作用较大，包括抑郁、疲乏、流感样症状和贫血症等；治疗成本较高，标准疗程需要48周，费用约40,000美元。为解决上述问题，近年来针对丙肝病毒RNA基因序列的抗丙肝病毒的小分子化合物药物研发迅速成为热点，抗病毒药物将从干扰素时代进入小分子药物时代。目前，已有许多HCV蛋白酶抑制剂得到广泛研究，其中Telaprevir(替拉瑞韦，VX-950，商品名Incivek)和Boceprevir(波西普韦，SCH-503034，商品名Victrelis)已于2011年被批准上市。非结构蛋白NS5A的抑制剂也是一种作用于丙肝病毒RNA链的特异性抗病毒药物，多种基因型HCV病毒均具有显著的抑制作用。此外，以NS5B聚合酶为靶点的药物分为核苷类和非核苷聚合酶抑制剂两类。其中的Sofosbuvir是迄今为止最为高效的抗HCV药物，可有效对抗HCV基因型1、2、3、4和6感染。

另外，肝脏作为人体最大的代谢活动中心，对人体尤其重要，保肝护肝药主要是指促进肝细胞再生，减少肝细胞损害的药物，长期临床证明，肝病的治疗中保肝护肝作用显得尤为重要。因此保肝护肝药物在临床上应用越来越受到重视和认可，用药市场规模保持着稳定增长，在所有肝病用药中仅次于抗病毒及免疫调节剂。在临床上，抗慢性肝炎病毒治疗一般会采用具有保肝、降酶、缓解炎症、调节免疫等功能的保肝护肝药物与抗肝炎病毒药物联用，以起到治疗清除病毒、调节免疫、恢复肝功能改善肝脏病理的作用，即达到“标本兼职”的治疗目的。然而，让病患同时服用抗病毒药物和保肝护肝药物，不仅患者顺应性差，同时也增加了患者的经济负担。因此，能够研究一种既具有抗丙肝病毒活性，且具有保肝护肝活性的双功能药物具有重要的意义和应用价值。

本发明的目的在于提供一种新的抗HCV病毒和保肝、护肝双功能药物，使其发挥双功能药物的作用，用于治疗病毒性肝炎等症。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种通式I所示的含有硫普罗宁结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物。

本发明的另一个目的是提供本发明提供的化合物的制备方法。

本发明的又一个目的是提供通式I所示的含有硫普罗宁结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物作为NS5B抑制剂，保护肝细胞、肝脏组织，改善肝功能的用途，以及在制备治疗病毒性肝炎中的应用。

本发明的再一个目的是提供包含通式I所示的含有硫普罗宁结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供一种治疗病毒性肝炎，同时保护保护肝细胞、肝脏组织，改善肝功能的方法。

本发明采用如下所述的技术方案：

根据本发明的一个方面，通式I所示的含有硫普罗宁结构的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物：

其中，

X为羟基或卤素(F、Cl、Br)，

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