[发明专利]制备整合酶抑制剂的方法和中间体

说明书

本申请是申请日为2007年09月11日、申请号为201210224990.8、 发明名称为“制备整合酶抑制剂的方法和中间体”的中国专利申请的分 案申请。

发明的优先权

本申请根据35U.S.C.119(e)要求申请日为2006年9月12日的美 国临时专利申请No.60/844,020和申请日为2007年3月7的美国临时 专利申请No.60/905,365的优先权。

发明背景

公开号为WO2004/046115的国际专利申请提供了某些能够用作 HIV整合酶抑制剂的4-氧代喹诺酮化合物。据报道所述化合物可用作 抗-HIV试剂。

公开号为WO2005/113508的国际专利申请提供了这些4-氧代喹 诺酮化合物中的一个化合物，6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2- 甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹诺酮-3-羧酸的某些特定的晶体 形式。据报道与所述化合物的其它物理形式相比，特定的晶体形式具 有优异的物理和化学稳定性。

对于公开号为WO2004/046115的国际专利申请和公开号为WO 2005/113508的国际专利申请中报道的4-氧代喹诺酮化合物而言，目 前仍需要改善的制备方法。尤其需要操作更简单或更廉价、提供提高 的产率或者无需使用有毒或成本高的试剂的新的合成方法。

发明概述

本发明提供可用于制备公开号为WO2004/046115的国际专利申 请和公开号为WO2005/113508的国际专利申请中报道的4-氧代喹诺 酮化合物的新的合成方法和合成中间体。

因此，在一个实施方案中本发明提供式3的化合物或其盐：

在另一个实施方案中，本发明提供式5a的化合物或其盐：

在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式3化合物或其盐的 方法：

所述方法包括将相应的式2化合物或其盐转化为式3化合物或其 盐：

在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式9化合物的方法：

其中R为C₁-C₆烷基，所述方法包括使相应的式8化合物发生环 化：

在另一个实施方案中，本发明提供式15的化合物或其盐：

在另一个实施方案中，本发明提供式15a的化合物：

在另一个实施方案中，本发明提供式16的化合物：

在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式15的化合物或其盐 的方法：

所述方法包括将相应的式14的化合物转化为式15的化合物或其 盐：

本发明还提供本文中公开的可用于制备4-氧代醌(4-oxoquinone) 化合物的其它合成方法和合成中间体。

详述

除非另外描述，否则使用下列定义：卤代基为氟代基、溴代基或 碘代基。烷基意指直链和支链基团，但是提及单个的基团，例如丙基 仅包括直链基团，支链异构体，例如异丙基要特别指出。

所属领域熟练技术人员应该理解，具有手性中心的化合物可以以 光学活性形式和外消旋形式存在或者被分离。一些化合物可以显示出 多晶型。应该理解，本发明包括制备本文中所述化合物的任何外消旋、 光学活性、多晶型、互变异构或立体异构形式，或其混合物的方法， 所属领域公知如何制备光学活性形式的化合物(例如，借助重结晶技术 进行外消旋形式的拆分、由光学活性原料来合成、手性合成，或者使 用手性固定相进行色谱分离)。

下面针对基团、取代基和范围所列的特定的和优选的值仅仅是为 了说明；其并不排斥基团和取代基的其它定义值或在所定义的范围之 内的其它值。

具体地说，C₁-C₆烷基可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基。

R_a的一个特定值为甲基。

R_b的一个特定值为甲基。

R_c的一个特定值为1-咪唑基。