[发明专利]一种阿普斯特中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种用于制备阿普斯特的中间体化合物，以及该中间体化合物的制备方法。

背景技术

阿普斯特(apremilast)是Celgene研发的PDE4抑制剂，临床应用于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、Crohn病、溃疡性结肠炎等多个适应症。结节病是一种病因未明的疾病，其特点是在一个或多个器官中存在肉芽肿，可能是急性的也可能是慢性的。大量资料表明，免疫机制在疾病的发病机制中很重要，经临床试验证明阿普斯特在治疗成人活动性银屑病关节炎(PsA)时具有较好的安全性和有效性，被FDA批准为治疗PsA的药物。Evaluate Pharma预测2018年阿普斯特销售额将超过12亿美元。

阿普斯特化学结构式如下式I所示：

其化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮。

现有技术中已经公开的阿普斯特合成方法如下：

美国专利US20100324108A1和中国专利CN102781443A所用的阿普斯特合成路线如下所示：

此方法需要利用N-乙酰基-L-亮氨酸对外消旋中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨进行成盐拆分，工艺过程收率低，成本较高。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种用于制备阿普斯特的中间体化合物，以及该中间体化合物的制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种新的制备阿普斯特药物的中间体，为式IV所示化合物，其化学名为(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)：

本发明的第二方面，提供了式IV所示阿普斯特中间体的制备方法，具体是：以二甲亚砜(式II)和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)为原料，在烷基锂存在下，利用有机锡催化剂在合成过程中与Lewis碱原料形成配位键，从而达到空间诱导、手性合成的目的，制得(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)。如下式所示：

所用有机锡催化剂优选为R₃SnCl，其中R表示烷基或芳基，优选为C1～C12的烷基或芳基，更优选为C1～C6的直链或支链烷基。这样的有机锡催化剂例如三丁基氯化锡、三丙基氯化锡，更优选为三丁基氯化锡。

所述烷基锂表示为R'Li，其中R'表示直链或支链烷基、环烷基，优选为C1～C12的直链或支链烷基，更优选为C1～C6的直链或支链烷基。所述烷基锂最优选为正丁基锂。

上述制备方法中，反应溶剂为非质子性有机溶剂，例如四氢呋喃、二氧六环；优选为四氢呋喃。

上述制备方法中，反应中所用二甲亚砜(式II)和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)的摩尔比为1.0～3.0∶1；优选为1.5～2.5∶1。

上述制备方法中，反应中所用二甲亚砜(式II)和烷基锂的摩尔比为1∶0.8～1.2；优选为1∶0.9～1.1。

上述制备方法中，反应中所用有机锡崔宏伟和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)的摩尔比为1.0～2.0∶1；优选为1.1～1.3∶1。

上述制备方法具体操作是，先将二甲亚砜和烷基锂单独反应一段时间，然后加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有机锡催化剂继续反应，得到所述阿普斯特中间体。

上述制备方法中，反应温度为-10℃至60℃；优选为0℃至20℃。其中，二甲亚砜与烷基锂单独反应时反应温度最优选为0～5℃，加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有机锡催化剂后自然升温到15～20℃进行反应。二甲亚砜与烷基锂的单独反应时间优选为0.5-3小时，更优选为1-1.5小时。加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有机锡催化剂反应一段时间(通常1～3小时)后，加水继续保温反应8-16小时(优选为10-12小时)。

本发明提供的全新的阿普斯特中间体IV可用于制备阿普斯特。制备阿普斯特的方法如下：

1)式IV所示中间体(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨经氧化反应制得式V所示化合物(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨：