[发明专利]一种苯并咪唑衍生物二肽铜配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于抗癌药物领域，公开了一种苯并咪唑衍生物二肽铜配合物。该配合物的结构式为本发明以甘亮二肽、高氯酸铜以及5‑甲基‑2‑(2’‑吡啶基)苯并咪唑为原料，通过水热合成法制备了上述配合物，通过在苯并咪唑上增加烷基以及增加二肽链的长度，增强了配合物的亲脂性和生物兼容性，从而更有利于配合物通过细胞膜进入细胞，增加抗肿瘤活性，降低抗癌药物的毒副作用，更有利于抗癌药物在临床应用。与现公认的抗肿瘤药物顺铂相比，其对肺癌A549细胞、前列腺癌PC‑3细胞和宫颈癌HeLa细胞的抑制作用明显增强，均至少增大了一倍。

技术领域

本发明属于抗癌药物领域，特别涉及一种苯并咪唑衍生物二肽铜配合物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康的一大杀手，近年来，癌症的发病率和死亡率呈逐步上升趋势，成为继心脏病之后，第二高致死率的疾病，因此癌症的预防和治疗引发了全世界的高度关注。自从上世纪70年代顺铂作为抗癌药物应用于临床以来，以铂金属为基础的抗癌药物吸引了广泛的关注。但是，铂类抗癌药物作为化疗试剂在使用中具有严重的肾毒性、耳毒性和神经毒性等副作用，长期用药易产生耐药性，这极大地限制了它们的使用，因而促使药物学家去研发更为高效低毒的新型抗癌药物。

铜作为人体所必需的一种微量元素，在生命活动过程中扮演着十分重要的角色。其中包括参与氧的电子传递和氧化还原反应的催化，帮助调节体内铁的吸收，以及在血红素形成过程中扮演催化的重要角色。此外，铜在正常肝脏中绝大部分是以超氧物歧化酶的形式存在，以保护细胞免受超氧自由基的损害。铜配合物以其独特的光谱和氧化还原性质使得它们在抗肿瘤领域有着极大的应用潜力，因而也被认为是最有可能成为取代顺铂的抗癌药物之一。另外，苯并咪唑作为重要的生物医药中间体，本身就具备很强的抗肿瘤活性，它特殊的含氮杂环结构与生物体内组氨酸的结构类似，也与核糖核酸和脱氧核糖核酸中嘌呤的组分相仿，因而具有良好的生物识别活性，享有“生命配体”之美誉。另外，肽类物质是生命体内蛋白质的主要组成部分，与生命活动有紧密的联系，使用二肽作为辅助配体能极大地提高铜配合物的生物兼容性。因此，选择苯并咪唑衍生物二肽铜配合物作为抗肿瘤药物具有十分广阔的前景。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种苯并咪唑衍生物二肽铜配合物。

本发明另一目的在于提供上述苯并咪唑衍生物二肽铜配合物的制备方法。

本发明再一目的在于提供上述苯并咪唑衍生物二肽铜配合物在制备抗癌药物的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种苯并咪唑衍生物二肽铜配合物，其具有如下的结构式：

其化学式为[Cu(Gly-L-leu)(HPBM)(H₂O)]·ClO₄，其中Gly-L-leu为甘亮二肽，HPBM为5-甲基-2-(2’-吡啶基)苯并咪唑。

一种上述苯并咪唑衍生物二肽铜配合物的制备方法，包括如下步骤：

将甘亮二肽溶解于水中，加入高氯酸铜或高氯酸铜水溶液、溶解在甲醇或乙醇中的5-甲基-2-(2’-吡啶基)苯并咪唑(HPBM)，混合，再加高氯酸调节pH值，反应，得苯并咪唑衍生物二肽铜配合物。

所述的HPBM可通过以下方法制备得到：称取4-甲基邻苯二胺和2-吡啶甲酸，再加入多聚磷酸(PPA)，于170～190℃反应2～4小时，水洗，过滤，乙醇重结晶得HPBM。

所用的4-甲基邻苯二胺、2-吡啶甲酸和多聚磷酸的摩尔比为1:1:3～5。

所述的高氯酸铜水溶液的浓度优选为0.5mol/L。

所用的甘亮二肽、HPBM和高氯酸铜的摩尔比可为(0.9～1.1):(0.9～1.1):(0.9～1.1)。