[发明专利]环丙基肼盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，更特别涉及一种环丙基肼盐酸盐的制备方法。

背景技术

环丙基肼盐酸盐是重要的有机药物中间体，主要应用在农药方面的吡唑类化合物 的合成，它同时也是新一类有可能替代氨的含有氮性能的材料。由于吡唑类化合物高效、低 毒以及吡唑类环上取代基多方位变换，因而在农药中扮演着十分重要的角色。特别是近年 来，大量的文献报道了吡唑类衍生物的生物活性，且不断有新的吡唑类农药商品化，目前， 吡唑类化合物已成为新农药创新研究中的令人关注的焦点之一。

近20年来，吡唑类化合物由于其高效的生物活性而引起农药界人士的广泛关注。 文献OrganicLetters2005，7(4)，713~716报道过利用环丙胺与氧杂吖丙啶I反应得到N- Boc环丙基肼，但是收率只有34%。欧洲专利WO2010/032200A1报道过利用环丙基溴的格氏 试剂与偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD）反应合成中间体II，再脱保护基Boc成盐得到目标产物 环丙基肼盐酸盐。在该合成路线中，格氏反应需要低温操作，反应比较剧烈，且环丙基溴以 及其对应的格氏试剂也比较昂贵，而且产品需要柱子提纯，不适合工业化生产。文献 synlett2011，14，1993~1996做了些基础研究，但还有多方面需要改善，比如成本高、中间 体纯化繁琐等缺点，需要进一步改进。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种环丙基肼盐酸盐的制备方法， 该方法操作条件更温和、简便，且成本低。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供了一种环丙基肼盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

（1）环丙胺与N-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-O-甲磺酰基羟胺或N-Boc-O-2,4, 6-三甲苯磺酰基羟胺在有机溶剂中，在N-甲基吗啉为缚酸剂的作用下在0~20℃反应得到中 间体N-Boc-O-环丙基肼；

（2）步骤（1）中得到的中间体N-Boc-O-环丙基肼与氯化氢的水溶液发生脱保护反应，脱 去Boc保护基得到环丙基肼盐酸盐。

进一步地，在步骤（1）中，环丙胺与N-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-O-甲磺酰 基羟胺或N-Boc-O-2,4,6-三甲苯磺酰基羟胺，以及N-甲基吗啉的投料摩尔比为2~10：1：1 ~2。

优选地，环丙胺与N-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺或N-Boc-O-甲磺酰基羟胺或N-Boc- O-2,4,6-三甲苯磺酰基羟胺，以及N-甲基吗啉的投料摩尔比为10：1：1.1。

进一步地，在步骤（1）中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、四 氢呋喃中的一种或几种。

进一步地，在步骤（1）中，反应的时间为4~18小时。

进一步地，在步骤（2）中，脱保护反应在室温下过夜，优选地20~50℃。

进一步地，在步骤（2）中，氯化氢的水溶液的摩尔浓度为1~12mol/L。

进一步地，在步骤（2）后还包括对反应液进行浓缩、重结晶得到环丙基肼盐酸盐的 步骤。

优选地，重结晶使用的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，但并不限于此。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种环丙基肼盐酸盐的制 备方法，该方法中让便宜的环丙胺过量，可以降低成本；其次，中间体纯化无需繁琐的柱层 析提纯。与使用昂贵的环丙基格氏试剂和偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD）在低温下反应的传统 方法相比，本发明的方法可以回避低温操作体系，操作条件温和而简便，成本大大降低，且 收率较高，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。

实施例1

合成N-Boc-环丙基肼

反应路线如下：