[发明专利]一种骨架型盐酸美金刚缓释胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种骨架型盐酸美金刚缓释胶囊及其制备方法，具体而言，涉及一种亲水凝胶骨架型盐酸美金刚缓释胶囊及其生产工艺。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。调查发现：我国北方患老年痴呆的平均年龄为75、76岁，患血管性痴呆的年龄多在68岁左右。65岁以上人群中患重度老年痴呆的比率达5％以上，而到80岁，此比率就上升到15-20％。

国家食品药品监督管理总局已批准用于治疗AD的药物主要是胆碱酯酶抑制剂。包括盐酸多奈哌齐片、石杉碱甲胶囊、氢溴酸加兰他敏片、重酒石酸卡巴拉汀胶囊等。盐酸美金刚是谷氨酸受体拮抗剂，可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤，主要用于中重度AD患者。

目前全球市场上批准销售盐酸美金刚的剂型由速释片、缓释胶囊、口服液。由于美金刚特殊的理化性质，其中速释制剂跟口服液在口服后吸收迅速，短时间内即达到峰浓度，会产生严重的副作用。因此，市面上销售的速释片在初期需要进行分片得到半剂量，每日两次服用。例如，国内销售的盐酸美金刚片说明书内容如下：为了减少副作用的发生，在治疗的前3周应按每周递增5mg剂量的方法逐渐达到维持剂量，具体如下：治疗第一周的剂量为每日5mg(半片，晨服)，第二周每天10mg(每次半片，每日两次)，第三周每天15mg(早上服一片，下午服半片)，第4周开始以后服用推荐的维持剂量每天20mg(每次一片，每日两次)。其用药程序及其繁琐复杂，由于服用此类药物的多位老年人，因此，患者依从性很差。

缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。药物服用后，在缓释层或缓释骨架的作用下，其有效成分缓慢释放，避免了药物的突释，可以减轻药物的毒副作用。目前美国已经上市了盐酸美金刚缓释胶囊，商品名为Namenda，通过FDA网站可以查询到服用Namenda后24小时内的血浆药物浓度变化曲线，结果见图1。可以看出，在服用24小时内，血液中盐酸美金刚浓度稳定维持在100-120ng/ml之间，具有很好的缓释效果。

根据Namenda的专利US8329752，其缓释胶囊的制备原理为：使用流化床设备，在空白的蔗糖丸心上包裹一层药物层，然后依次包裹隔离层，缓释层。将制得的缓释微丸填充胶囊，利用缓释膜产生的孔径来控制药物的释放。利用此原理制备的缓释胶囊，药物能达到平稳缓慢释放的效果，但是该工艺也存在明显的缺点：制备步骤多，制备过程中产生粉尘多，工艺复杂，关键点多，生产工艺不易控制。

挤出滚圆法被广泛认为是较为新型、优越的微丸制备技术，它与传统的流化床、离心造粒相比具有降低操作时间和成本，操作灵活，可自动化操作等特点。

国内目前还没有盐酸美金刚缓释胶囊上市，CN201410254808.2、CN201210165087.9、CN201110446337.1中披露了一种盐酸美金刚缓释药丸及其制备方法，均采用上述的流化床包衣技术，其制备步骤多，工艺关键点不易控制，且在包衣与干燥的过程中，产生大量粉尘。CN201010624081.4中公开了另外一种盐酸美金刚缓释药丸的制备方法，其胶囊内填充速释与缓释2种微丸，速释微丸由空白丸芯和药物层组成，缓释微丸由空白丸芯、药物层、缓释层组成，其制备方法与上述专利中方法一致，仍然存在流化床生产工艺中存在的缺点。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种每日服用一次即可保证24小试内有效血药浓度，并减少毒副作用，并且生产工艺简单，生产效率高的凝胶骨架型盐酸美金刚缓释胶囊。

实现上述目的的本发明的技术方案如下：

一种凝胶骨架型盐酸美金刚缓释胶囊，由盐酸美金刚、骨架剂、填充剂、抗粘剂和润湿剂组成，其特征在于各组分占总丸重量的百分比为：盐酸美金刚10％-50％，骨架剂40％-60％、填充剂25％-45％，抗粘剂0.1％-2％，余量为润湿剂。

优选方案，本发明所述的骨架剂属于亲水型凝胶骨架剂，选自卡波姆和/或阿拉伯胶，优选卡波姆974P；

优选方案，本发明所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉中的一种或一种以上，优选乳糖；

所述的抗粘剂选自二氧化硅、滑石粉、氯化钙中的一种或一种以上，所述的润湿剂选自乙醇和/或水。