[发明专利]1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物及制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类新的1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物、其制备方法、含它们的药物制剂及其作为抗血小板聚集、抗氧剂和抗脑缺血药物的用途。

背景技术

缺血性脑卒中，是一种高致残、高致死的疾病，发病机制非常复杂。丁苯酞(3-n-butylphthalide，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮)是我国近年来自主开发的新药之一，临床上主要用于治疗轻、中度缺血性脑卒中。丁苯酞通过抑制血小板聚集，改善脑微循环及能量代谢发挥治疗作用。

依达拉奉(edaravone，1-苯基-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮)是一种新型脑神经保护剂，由三菱东京制药株式会社开发，2001年在日本上市，临床上主要用于治疗急性缺血性脑卒中。依达拉奉具有脂溶性，易透过血脑屏障，有很强的自由基清除及抗脂质过氧化活性，是目前临床上使用的重要的自由基清除药物。

依达拉奉和丁苯酞是两种作用靶点和作用机制完全不同的脑缺血治疗药物。鉴于脑缺血致病机理复杂，作用于多个靶点的多种药物同时使用是比较有效的策略。近年来，临床上将两种药物联合使用，研究表明，联合应用组总有效率显著高于单一用药组。但是联合用药增加了患者负担，也不方便，因此，开发基于丁苯酞-依达拉奉药效团拼合的“一药多靶”型衍生物，对于寻找效果更好的新型脑缺血治疗药物具有重要意义。

发明内容

本发明公开了一种1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物、其制备方法以及医药用途。初步药理实验结果表明，本发明的1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物具有优良的抗氧化和一定的抗血小板活性，因此可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。

本发明的第一个目的是提供一类结构新颖并具有抗氧化和抗血小板聚集活性的1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物，所述化合物具有以下结构通式(I)：

其中：R代表H、C₁-C₁₀直链或支链烷基或C₆-C₁₀芳香基，其中芳香基可任选一个或多个以下的基团取代：F、Cl、Br、NO₂、NH₂或OH；

具体来说，通式I所示1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮衍生物优选下列化合物：

3-甲基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I₁)；

3-丙基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I₂)；

3-异丙基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I₃)；

3-苯基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I₄)；

3-(4-甲氧苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I₅)；

3-(4-乙氧苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I₆)；

3-(4-氯苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I₇)；

3-三氟甲基-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I₈)；

3-(4-溴苯基)-1-[3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮-6-基]-1H-吡唑-5(4H)-酮(I₉)；

下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。

本发明的另一个目的在于提供通式I所示化合物的制备方法，具体通过以下步骤实现：

其中R的定义如前所述。

(1)制备中间体3-丁基-6-肼基-1(3H)-异苯并呋喃酮(b)