[发明专利]吲哚并[3,2‑a]咔唑衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物领域，具体地说是以色氨酸甲酯为起始物，合成一系列的吲哚并 [ 3 , 2 - a ] 咔唑衍生物和衍生物盐及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤一直都是人类生命的一大威胁，而人类与肿瘤的斗争一直在继续，其中最为有效的方法就是药物治疗，而在治疗肿瘤的很多药物中存在低效高毒的现象，所以开发和研究具有抗肿瘤活性且毒性较低的药物，一直是现在医药领域的一个重要方向，相关领域的研究者们一直致力于找到一类有效低毒的化合物，以之得以解决人类的这一大难题。

吲哚并 [ 3 , 2 - a ] 咔唑类生物碱是较为新颖的天然产物，直到2002年才从海洋生物海绵中被发现，具有广泛的生物活性特别是抗肿瘤活性，一直备受较为广泛的关注，但由于合成方法较少及天然来源有限，迄今为止围绕此化合物的药化和活性研究很少。本发明人近期发展了一条对于此类咔唑生物碱的合成方法，可以较为方便的得到不同基团取代的吲哚并 [ 3 , 2 - a ] 咔唑衍生物。在之前的研究中，对吲哚并 [ 3 , 2 - a ] 咔唑类生物碱的抗生物活性研究很少，尤其是对其抗肿瘤活性的报道相对较少，对抗肿瘤的种类也相对较少，为了拓展此类化合物的化学空间和生物学空间，利用吲哚并 [ 3 , 2 - a ] 咔唑这一较为新颖的天然产物母核作为分子模板，通过引入药效团来设计和合成一系列的化合物，希望在保持活性和减少毒性的基础上，合成具有较好理化性质和代谢稳定性的药物作为先导化合物，并且研究其对多种肿瘤细胞的生物活性，为抗肿瘤新药的开发提供物质基础。

发明内容

本发明的目的是利用吲哚并 [ 3 , 2 - a ] 咔唑这一较为新颖的天然产物母核作为分子模板，通过引入药效团来设计和合成一系列的化合物，制备新的、结构多样的吲哚并 [ 3 , 2 - a ] 咔唑衍生物及其药学上可接受的盐，研究具有抗各种肿瘤活性，为抗肿瘤新药的制备提供物质基础。

本发明一种吲哚并 [ 3 , 2 - a ] 咔唑衍生物，其特征在于，其结构通式为式 （ １ ）：

式（ １ ）中 ：

R₁ 为氢、羟基、；

R₂ 为氢、卤原子、羟基、C 1 ～ C 4 烷氧基、 C 1 ～ C 4 烷酰基；

R₃ 为由通式 （ 2 ） 所示的取代基团 ：

式 （ 2 ） 中， n = 1 ～6 ，R 选自烷氨基、酰胺基、杂环烷基、芳基、取代苯基、芳杂环基；所指吲哚并 [ 3 , 2 - a ] 咔唑衍生物简称衍生物还包括其生成的盐类；所指的衍生物或衍生物盐具有抑制肿瘤的活性。

4. 以上所指的一种吲哚并 [ 3 , 2 - a ] 咔唑衍生物衍生物盐为药学上可接受的盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐； 具体来说 上述通式（ １ ） 中R₁ 代表R₁ 代表氢、羟基、；

R₂ 代表氢、甲氧基、氯或溴；R₃ 代表， 而衍生物盐为药学上可接受的盐酸盐，衍生物或衍生物盐具有抗肿瘤活性；合成的部分化合物或其盐如表 1 ，其中优选已合成的化合物 C 1、C 3、 C 11、 C 12、 C 13、C 14、C 15、C 16、C 27、C 28或其盐酸盐具有显著的抗肿瘤活性；这一类吲哚并 [ 3 , 2 - a ] 咔唑衍生物的应用，是用于制备抗人红白血病细胞HEL，骨髓性白血病细胞K 562 - 1，人黑素瘤细胞WM9 - 1，乳腺癌细胞MDA 231，B 淋巴母细胞TK - 6，FV - P诱导红白血病(小鼠细胞)DP 17 - 17，前列腺癌细胞PC - 3这些细胞形成的肿瘤的药物或药剂。

表 1：合成的部分化合物

表 2 表 1 化合物的核磁数据表征