[发明专利]一种贝曲西班结构类似物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及式（I）所示的一种贝曲西班结构类似物或其药学上可接受的盐及其制备方法和在制药上的用途。

背景技术

临床使用的血栓治疗药物主要有抗血小板聚集药、抗凝血药和直接溶栓药。目前市场上占主导的抗凝血药仍为维生素K拮抗剂华法林和肝素类抗凝药。但是这些药物仍存在很多缺陷：如华法林治疗窗窄，停药率高、剂量反应的个体差异大，需要频繁血检监测INR，并且容易受多种药物和食物的影响，其半衰期长，起效还慢，出血风险也随年龄的增加而增大。肝素类需要静脉注射，而且大约有1%～3%患者会发展成为肝素诱导的血小板减少症（HIT）。

与传统抗凝药相比,新型抗凝药物具有特异性高、药代动力学可预测、固定剂量每日服药1～2次、无需监测凝血指标或调整剂量、起效快、与药物和食物相互作用小等优势，但也存在不少局限性，比如大部分药物缺乏拮抗剂，长期服药的安全性未知，某些口服直接凝血酶抑制剂有明显的肝脏毒性，对于肾功能不全患者，应用主要经肾脏排泄的抗凝药物时易导致药物蓄积，增加出血风险；许多口服Xa因子直接抑制剂在较大剂量给药时会发生剂量依赖性出血，但小剂量时抗凝效果较差。这些问题必然成为新型Xa抑制剂急需研究和解决的方向，寻找更加安全、高效的抗凝血药物在临床治疗上具有重要的意义。

贝曲西班(Betrixaban)，由默克与Protola公司研发的一种具有高选择性的直接Xa因子抑制剂，2012年3月作为脑卒中及血栓栓塞治疗药在美国、加拿大等30多个国家和地区进行III期临床研究，2013年扩展到中国。它的半衰期为20h，达峰时间3～4h，80mg(1次/d)的生物利用度为34%，血浆蛋白结合率达60%。大部分以原形通过胆汁排泄，仅17%通过肾脏代谢。它是目前唯一肾排泄最少的药物，主要以原型由胆汁排泄，可用于严重肾功能损害的病人。贝曲西班化学结构如下：

目前，寻找进一步开发贝曲西班类似物的可行途径，以获得其有效替代物是研究的一个方向。

发明内容

本发明的总体目的是在于制备一种贝曲西班结构类似物，以开发具有药用生物活性的物质。

在对贝曲西班化合物的构效关系分析研究中，本发明发现贝曲西班的结构翻转新化合物，具体较好的药用生物活性，由此完成本发明。

本发明的一个目的是提供一种具有式Ⅰ的良好活性的新型Xa抑制剂。

本发明的另一个目的是提供制备具有式Ⅰ的化合物的方法。

本发明的再一个目的是提供含有式Ⅰ的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗静脉血栓性疾病方面的应用。现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明的目的是通过以下措施实现的：

本发明的目的在于提供式Ⅰ所示的一种贝曲西班结构类似物或其药学上可接受的盐：

制备上述贝曲西班结构类似物的化学反应过程具体如下：

1）在干燥甲醇溶剂中，用氯化氢气体处理4-氨基苯甲腈，得到的产物与二甲胺的四氢呋喃溶液反应，制得中间体1；

其中通入的氯化氢气体是反应液在-5～0℃下通入，一直达到饱和状态，再室温反应20～25h，过后浓缩除去多余的氯化氢气体及溶剂，再於干燥的甲醇溶剂中，与二甲胺的四氢呋喃溶液回流反应，通过相应处理即得中间体1。

2）2-硝基-5-甲氧基苯甲酸在非极性溶剂中用草酰氯处理，制得中间体2；

其中，所述的非极性溶剂选自二氯甲烷、甲苯，优选二氯甲烷，反应温度为10～20℃。反应时间以反应完全为准，终点以TLC进行检测，时间一般为6～10h。

3）中间体1与中间体2在极性非质子溶剂中，用有机胺做缚酸剂，制得中间体3；

其中，所述的极性非质子选自四氢呋喃、DMF，优选四氢呋喃，所述的有机胺做缚酸剂选自三乙胺或吡啶，优选三乙胺。反应温度为10～20℃。反应时间以反应完全为准，终点以TLC进行检测，时间一般为7～9h。

4）中间体3在非极性溶剂中用5%钯碳作催化剂於氢气下作用制得中间体4；

其中，所述的非极性溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯，优选乙酸乙酯，反应温度为10～20℃，反应氢气压力为1～2大气压，反应时间以反应完全为准，终点以TLC进行检测，时间一般为3～5h。

5）5-氯-2-氰基吡啶在强碱溶液中回流，再酸化制得中间体5；