[发明专利]一种呋塞米的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，尤其是一种呋塞米(Furosemide)的制备方法。

背景技术

呋塞米是一种用于治疗充血性心力衰竭和水肿的利尿药，分子式为 C₁₂H₁₁ClN₂O₅S，其结构如下：

已有的呋塞米合成路线主要有：中国医药工业杂志1973；1：25报道了以2，4- 二氯苯甲酸为起始原料经氯磺化、氨化后并与糠胺缩合制备式(1)所示的呋塞 米。该路线中为了将2，4-二氯-5-氨磺酰基苯甲酸更多地转化，提高了糠胺的投 料摩尔比至5.5∶1，大大过量的糠胺虽然可以蒸馏后套用，但是需要使用减压 真空系统并消耗大量热能；呋塞米粗品中残余的糠胺仍需消耗较多的酸进行中 和，造成生产成本提高。

中国医药工业杂志1973；1：25报道的路线

Eur.J.Med.Chem.1980，15(4)：386报道了以2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸为 起始原料，与糠醛缩合后经硼氢化钠还原制备式(1)的方法。该路线使用硼氢 化钠还原亚胺，后处理往往要低温淬灭，同时产生较多的无机盐，这需要对呋 塞米进行更多的纯化以期除去无机盐，操作繁琐，不利于工业化生产。

Eur.J.Med.Chem.1980，15(4)：386报道的路线。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种操作简单、产率和纯度高的制备 呋塞米的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种呋塞米的制备方法，其化学式如式(1)所示：

所述制备方法如下：将式(2)所代表的四氢呋喃化合物：

其中X代表卤素、低级烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基，与式 (3)所代表的2-氨基苯甲酸化合物和/或其盐在反应溶剂中，加热升温，温度 控制为82-160℃，在缚酸剂和/或催化剂的作用下，亲核反应至所述式(3)反 应完全，

反应时间为24-36h；反应液经分离纯化得到式(1)所示的呋塞米。

本发明的反应通常在室温至200℃、优选约80-160℃的温度下进行的。反应 通常在约1-36小时内完成、优选约5-24小时内完成。

进一步的，加入的式(3)、式(2)和缚酸剂的物质的量比为：1∶1～4.0∶1～ 4.0；所述的缚酸剂为无机碱，所述的无机碱选自NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)₂、 Mg(OH)₂、Ca(OH)₂、KHCO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃中的任意一种，或其混 合。

缚酸剂为无机碱性化合物，可广泛地使用已知的无机碱性化合物，例如 NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)₂、Mg(OH)₂、Ca(OH)₂、KHCO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、 Na₂CO₃、Cs₂CO₃等。这些无机碱性化合物或者以一种使用，或者以两种或者多 种的混合物使用，其中式(3)、式(2)和缚酸剂的物质的量比为：1∶1～4.0∶1～ 4.0、优选1∶1～2.0∶1～3.0。

缚酸剂也可为有机碱，所述的有机碱选自醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、DMAP， 吡啶，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺、三正丁胺中的任意一种，或其混合。

进一步的，加入的式(3)、式(2)和缚酸剂的物质的量比为：1∶1～2.0∶1～ 3.0。

进一步的，加入的式(3)、式(2)和催化剂的物质的量比为：1∶1～4.0∶0～ 0.5；所述的催化剂为NaBr、KBr、NaI、KI、碘化铜、碘化亚铜、四丁基溴化 铵、三辛基甲基氯化铵的任意一种，或其混合。