[发明专利]一种索拉非尼中杂质的检测方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种索拉非尼中杂质的液相检测方法及其应用。

背景技术

索拉非尼(英文名：Sorafenib)化学名为4-[4[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，分子式为C₂₈H₂₄CIF₃N₄O₆S，分子量为637.03，CAS登录号:284461-73-0。其结构如式I所示。

索拉菲尼是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物。为新型口服多靶向激酶(VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、RAF、C-kit、FLT-3等)抑制剂，抑制肿瘤细胞增殖，亦可抑制肿瘤血管生成，中位无疾病进展生存期(PFS)达41周，临床76％的患者显示肿瘤缩小，安全性高，耐受性良好。本品已于2005年首次在美国上市，作为治疗晚期肾癌的一线药物。法国、德国、爱尔兰、意大利、澳大利亚等国2006年上市，日本2008年上市。2006年FDA和EMEA授予其治疗晚期肝癌罕见病用药。

通常以化合物2-吡啶甲酸为起始原料经氯化、甲酯化、酰胺化、亲核取代、缩合、成盐等反应合成索拉非尼。在此合成工艺中会产生吡啶酰胺苯基醚、PAPE-氨基甲酸乙酯、PAPE-尿素、PAPE-氨基甲酸异丙酯、CTF-苯胺、脱氯化合物、CTF-氨基甲酸乙酯、2-氯-3-TF-化合物、CTF-尿素等杂质。建立检测方法对这些杂质进行控制是十分必要的。需要建立检测索拉非尼中杂质且分离度符合标准的检测方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效液相色谱法分离测定索拉非尼中吡啶酰胺苯基醚、PAPE-氨基甲酸乙酯、PAPE-尿素、PAPE-氨基甲酸异丙酯、CTF-苯胺、脱氯化合物、CTF-氨基甲酸乙酯、2-氯-3-TF-化合物、CTF-尿素、N,N’-二[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲、N-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲12个杂质的方法，可用于索拉非尼的制备过程和最终产品的质量控制。

所述色谱条件如下：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流动相A是盐溶液，流动相B是乙腈、甲醇、乙醇任一种或者两种的混合液，溶剂是盐溶液或其与甲醇、乙腈、乙醇任一种或两种的混合溶液。

优选地，色谱柱的理论塔板数按索拉非尼计算不低于5000。

优选地，所述的流动相A是盐溶液，流动相B为乙醇∶乙腈＝10：90～70：30的混合液，溶剂是A:B＝10：90～70：30。

优选地，所述的盐溶液pH值范围为2～7，优选pH值范围为2～4。

优选地，所述的盐溶液选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢胺、磷酸氢二胺、甲酸胺或乙酸胺的溶液；该盐溶液可以含有离子对试剂，所述的离子对试剂选用四丁基氢氧化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四丁基溴化铵、庚烷磺酸钠、辛烷磺酸钠、己烷磺酸钠或十二烷基磺酸钠。

优选地，所述含盐溶液为磷酸二氢钾，浓度为0.001～0.01mol/L，最佳浓度约为0.006mol/L。

优选地，所述的流动相A盐溶液按如下方法配置：取磷酸二氢钾395.4mg溶于500mL水，稀磷酸调pH至2～4；流动相B为乙醇∶乙腈＝(10：90～70：30)的混合液，以流动相体积为100％计，梯度设置如下：