[发明专利]一种能与人内皮素受体特异性结合的抗体及其应用

说明书

本发明公开了一种能与人内皮素受体特异性结合的抗体及其应用，可以抑制人内皮素受体的功能。本发明包括这些抗体的制备、克隆、表达和鉴定，本发明能有效应用于人的肺动脉高压、伴随有肺动脉压升高的疾病和生殖器官癌症的治疗。

技术领域

本发明涉及一种抗体，特别涉及一种能与人内皮素受体特异性结合的抗体及其应用

背景技术

内皮素(endothelin，ET)是调节心血管功能的重要因子，对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用。它不仅存在于血管内皮，也广泛存在于各种组织和细胞中(Barton等,2008,Can.J.Physiol.Pharmacol.86:485-498)。它是由21个氨基酸组成的多肽，分子量为2,400Da，N端是两个二硫键将1-15，3-11位置的半胱氨酸连接起来，C端是一些疏水性氨基酸的残基。N端结构决定其与受体的亲和力，C端结构决定其与受体的结合位置。ET-1另有两个亚型即ET-2，ET-3，其差别在于个别氨基酸的残基，对于心血管起主要作用的是ET-1。内皮细胞受到刺激合成并释放ET-1，其调控主要在基因转录水平。

内皮素受体(endothelin receptors，ETR)有ET_AR和ET_BR二种，属G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor,GPCR)。ET_AR活化后通过激活细胞膜上Na⁺/Ca²⁺交换体(Na⁺/Ca²⁺exchanger,NCX)和Na⁺/H⁺交换体(Na⁺/H⁺exchanger，NHE)使胞内Ca²⁺浓度升高和肌纤维对Ca²⁺的敏感性增加，介导血管平滑肌细胞和心肌细胞收缩(Neylon,1999,Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.26:149-153)。一般来说，ET_BR与ET_AR的功能相互抗衡，ET_BR主要是使血管平滑肌细胞和心肌细胞舒张(Nelson等,2003,Nat.Rev.Cancer3:110-113)。

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)由肺内或者与肺关联血管的不断束紧(vasoconstriction)引起心脏对肺供血量不足后，心脏对肺供血压力补偿性增加而引起，其微观表现有肺小动脉内膜增厚，血管紧缩，重构，僵硬或者血栓造成的局部闭塞，进而血管对肺血液循环的阻力上升(Simonneau等,2004,J.Am.Coll.Cardiol.43:5S–12S；Barst等,2004,J.Am.Coll.Cardiol.43:40S–47S)。内皮素受体ET_AR抑制剂能够有效的阻断由内皮素引起的血管压力增加来达到缓解肺动脉高压的症状，改善病人的运动能力和血液动力学(Serasli等,2010,Recent Pat.Cardiovasc.Drug Discov.5:184-95)。

本发明提供了与ET_AR受体相结合的抗体，它们可以抑制此受体的信号通路，并被用于单独治疗或者协同治疗肺动脉高压，同时也可以被用于诊断。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能与人内皮素受体特异性结合的抗体，可以抑制人内皮素受体的功能，本发明抗体可以应用于肺动脉高压的治疗。