[发明专利]达比加群酯游离碱的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种达比加群酯游离碱的精制方法，属于药物提纯技术领域。

背景技术

达比加群酯(商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司于2008年4月在德国和英国率先上市。达比加群酯是直接凝血酶抑制剂。

达比加群酯(I)及其甲磺酸盐物化性质十分特殊，尤其甲磺酸盐，精制十分困难，达比加群酯胶囊进口注册标准中有关化合物的总杂质限量为≤3.6％，最大已知杂质为≤2.5％，其标准之低在药品标准中是十分罕见的。

达比加群酯(I)及其甲磺酸盐的精制存在的难点在于以下几点：1、精制溶剂难以筛选；2、存在多个顽固杂质，精制过程中杂质含量降低很慢；3、精制过程中有的杂质含量不断升高并超过合格标准。

WO2014/020546A2中使用己醇、叔丁醇、甲苯、乙酸甲酯做溶剂，对达比加群酯游离碱(I)进行精制并制备相应的晶型，除甲苯外，精制率仅60％～70％，多次精制至合格后几乎没有收率，精制过程中有的杂质含量不断升高；甲苯做溶剂精制率虽然可以达到85％，但几乎无精制效果，杂质含量几乎不会降低。本发明人参考上述文献对达比加群酯粗品(I)进行精制，发现精制效果很差，杂质尤其是顽固杂质的含量降低很慢。达比加群酯(I)的结构式如下：

发明内容

本发明的目的在于提供一种达比加群酯游离碱的精制方法，降低了杂质含量，提高了精制率，阻止精制过程相应的杂质含量升高，成本低，易于实现工业化。

本发明所述的达比加群酯游离碱的精制方法，包括对达比加群酯游离碱粗品采用溶剂溶解、析晶、过滤和干燥，所用溶剂为异丙醇，溶解过程中加入稳定剂。

所述异丙醇的加入量为达比加群酯游离碱重量的8～12倍，异丙醇的加入量以ml计，达比加群酯游离碱以g计。

所述稳定剂为三乙胺、乙胺或一甲胺中的一种或多种。达比加群酯作为一种酯，会和溶剂异丙醇发生酯交换，加入稳定剂可以提高体系的pH值，抑制酯交换进行。

所述稳定剂的加入量为达比加群酯游离碱重量的0.05-0.5倍。

所述的达比加群酯游离碱的精制方法，具体包括以下步骤：

(1)向达比加群酯游离碱粗品中加入异丙醇和稳定剂，然后加热至50～70℃溶解；

(2)将步骤(1)中溶解后的溶液降温至30～50℃析晶；

(3)将步骤(2)中析晶后得到的产物进行过滤和干燥，得到达比加群酯游离碱精品。

步骤(3)中，在室温下进行过滤。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明使用异丙醇作为提取溶剂对达比加群酯游离碱进行精制，降低杂质效果好，精制率高达80％；本发明中加入了少量的稳定剂，阻止精制过程相应的杂质含量升高。本发明成本低，易于实现工业化。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不限制本发明的实施。

实施例1

将2.0g(3mmol)达比加群酯游离碱粗品(I，HPLC含量95％；根据文献US8399678B2，2013.3.19，Page8-10制备，下同)、16ml异丙醇和0.2g三乙胺加入反应瓶中，加热至50℃溶解。降温至30℃析晶。降至室温过滤、干燥得达比加群酯游离碱精品1.6g，HPLC含量99.1％，最大杂质0.27％。

实施例2

将2.0g(3mmol)达比加群酯游离碱粗品(I，HPLC含量95％)、24ml异丙醇和0.1g乙胺加入反应瓶中，加热至70℃溶解。降温至50℃析晶。降至室温过滤、干燥得达比加群酯游离碱精品1.6g，HPLC含量99.3％，最大杂质0.21％。

实施例3

将2.0g(3mmol)达比加群酯游离碱粗品(I，HPLC含量95％)、20ml加异丙醇和1.0g一甲胺加入反应瓶中，加热至60℃溶解。降温至40℃析晶。降至室温过滤、干燥得达比加群酯游离碱精品1.6g，HPLC含量99.1％，最大杂质0.29％。