[发明专利]一种硫代咪唑烷酮化合物的晶型、盐型及其制备方法

说明书

本发明公开了式I化合物4‑[4,4‑二甲基‑3‑[6‑[3‑(2‑恶唑基)丙基]‑3‑吡啶基]‑5‑羰基‑2‑硫代‑1‑咪唑烷基]‑3‑氟‑2‑(三氟甲基)‑苯甲腈的晶型A和1，5‑萘二磺酸盐晶型I、晶型II、晶型III，以及这些晶型的制备方法及其应用。

技术领域

本发明具体涉及4-[4,4-二甲基-3-[6-[3-(2-恶唑基)丙基]-3-吡啶基]-5-羰基-2-硫代-1-咪唑烷基]-3-氟-2-(三氟甲基)-苯甲腈(本文中称为“式I化合物”)晶型A和1，5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II、晶型III及其制备方法和应用。

背景技术

式I化合物是一种雄性激素受体拮抗剂，主要用于治疗乳腺癌和晚期前列腺癌。式I化合物的化学名称为：4-[4,4-二甲基-3-[6-[3-(2-恶唑基)丙基]-3-吡啶基]-5-羰基-2-硫代-1-咪唑烷基]-3-氟-2-(三氟甲基)-苯甲腈，化学结构如下：

已知药物的多晶型对药物的理化性质，生物利用度以及制剂的质量和工艺都有重要的意义，例如多晶型药物的不同晶型之间理化性质的差异会影响药物的稳定性，同一药物晶型不同，生物利用度可能有显著差异。WO2012/119559公开了经取代的硫代咪唑烷酮化合物和包含取代的硫代咪唑烷酮化合物的药物组合物，可用于治疗雄激素受体相关疾病或紊乱。其中已经描述了式I化合物的合成方法，但其X射线粉末衍射(图13)表明该产品为无定形，(图14)差示扫描量热法(DSC)曲线显示该化合物的玻璃化转换温度为38℃(起始温度)，同时(图15)热重分析(TGA) 和25℃动态水分吸附(DVS)曲线(图16)表明该无定形的式I化合物具有一定的引湿性，这些性质对药物制剂的生物利用度、稳定性和产品质量的均一性等方面都有很大的影响。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种式I化合物的晶型A和式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II、晶型III及其制备方法。

根据本发明一个方面，提供了式I化合物的晶型A，其X射线粉末衍射的2θ角、d-间距及相对强度如表1所示：

表1

本发明所述的式I化合物的晶型A的特征在于在其晶型X射线粉末衍射图中具有四个或更多个选自以下的峰：9.2±0.22θ，14.6±0.22θ，4.9±0.22θ，16.5±0.22θ，17.9±0.22θ，18.2±0.22θ，21.8±0.22θ，22.4±0.22θ，23.5±0.22θ。

本发明所述的式I化合物的晶型A，其特征在于在其X射线粉末衍射图中具有以下四个峰：14.6±0.22θ，14.9±0.22θ，21.8±0.22θ，22.4±0.22θ。

本发明所述的式I化合物的晶型A，其X射线粉末衍射如图1所示。

本发明所述的式I化合物的晶型A，其DSC图(图2)表明该晶型在约89℃(起始温度)熔化，而最大吸热转变在约99℃。

本发明所述的式I化合物的晶型A，其TGA(图3)显示从34℃加热到100℃仅有约0.3％的重量损失。

本发明所述的式I化合物的晶型A，其25℃的动态水分吸附(DVS)曲线(图17)表明晶型A几乎没有引湿性。

本发明所述的式I化合物的晶型A的加速稳定性试验结果显示，晶型A样品在避光条件下有良好的化学稳定性，且加速稳定性试验后样品晶型没有发生变化。TGA结果显示样品没有明显吸水。这为式I化合物药物的开发和应用提供了支持。

根据本发明的第二个方面，提供了所述式I化合物的晶型A的制备方法。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物中加入溶剂，在适当的温度下搅拌直至晶体A析出。