[发明专利]苯达莫司汀的口服剂型

说明书

本发明提供了一种口服药物组合物，该组合物包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，以及可药用赋形剂，该可药用赋形剂为选自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物组成的组中的可药用非离子表面活性剂。

本申请是申请日2009年12月3号，发明名称为“苯达莫司汀的口服剂型”的中国专利申请No.200980154714.5的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物的口服剂型。

背景技术

苯达莫司汀(4-[5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2基]丁酸，其是一种氮芥)是一种具有双功能烷基化活性的烷化剂。其对应于以下结构式(I)：

苯达莫司汀看来不会对其它烷化剂产生任何交叉耐药性，这在对已经接受过烷化剂治疗的患者进行化疗方面具有优势。

苯达莫司汀最初在德意志民主共和国(GDR)合成。在1971年至1992年以商品名销售的商业产品中，盐酸苯达莫司汀为活性成分。从那时起，盐酸苯达莫司汀在德国以商品名销售，并且广泛用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

市售的产品包含盐酸苯达莫司汀冻干粉，该冻干粉用注射用水复溶而产生浓缩物。之后用0.9％的氯化钠水溶液将其稀释，从而得到输注用的最终溶液。最终溶液通过在约30分钟至60分钟的时间内进行静脉输注而施用给患者。

苯达莫司汀的二-2-氯乙基氨基基团在水中的水解会导致药效降低和形成杂质(B.Maas等(1994),Pharmazie 49:775-777)。因此在冻干粉复溶之后必须立即施用(通常在医院或至少在医务监督下进行)。此外，已经报道，复溶过程是困难的。该过程可能需要大于30分钟。另外，对负责将产品复溶的医疗专业人员来说，以2步的过程进行复溶是繁琐且费时的。

Preiss等(1985)(Pharmazie 40:782-784)比较了7位病人分别在以4.2mg/kg至5.5mg/kg的剂量经静脉内和经口施用之后，其血浆中盐酸苯达莫司汀的药物动力学。由市售产品制备的静脉输注液在3分钟内给药，而等价剂量的口服药物则以包含25mg盐酸苯达莫司汀的胶囊形式服用。患者服用的胶囊数量为10至14个不等，即250mg至350mg的绝对口服剂量。经口施用之后，在1小时之内可检测到最大血浆水平。经计算，平均口服生物利用度为57％，范围为25％至94％，这显示出大的个体间差异(％CV＝44％)。

Weber(1991)(Pharmazie 46(8):589-591)研究了盐酸苯达莫司汀在B6D2F1-小鼠中的生物利用度，并且发现药物从胃肠道吸收得不完全，这使得生物利用度仅为约40％。

专利文献US 2006/0128777 A1记载了治疗癌症的方法，该方法的特征总体上在于抗死亡细胞和含有苯达莫司汀的组合物。在这些组合物中有胶囊、片剂、药丸、粉末或颗粒形式的口服剂型，其中，活性化合物可以与至少一种惰性赋形剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。然而，其没有举例说明具体的组合物。

盐酸苯达莫司汀仅少量地溶于pH值为2.0的水中，并且微量或极微量地溶于一系列有机溶剂。然而，已经观察到其在乙醇和甲醇中显示出良好的溶解性。因此，不足为奇的是，如Preiss等和Weber所研究的那样，口服苯达莫司汀组合物会产生相对较差的生物利用度结果和大的个体间差异。

考虑到市售的静脉用制剂一旦用水复溶会存在稳定性方面的问题，并且为了提高患者依从性，长期以来人们一直需要一种含有苯达莫司汀的稳定剂型，该剂型易于对患者施用，并且提供良好的生物利用度而没有大的个体间和个体内差异。

发明概述