[发明专利]一种以磺胺吡啶为原料合成柳氮磺吡啶的方法

说明书

技术领域

本发明涉及柳氮磺吡啶的技术领域，尤其涉及一种以磺胺吡啶为原料合成柳氮磺吡啶的方法。

背景技术

柳氮磺吡啶(SASP)，又名为5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸。分子式为C₁₈H₁₄N₄O₅S，分子量：398.39。其分子结构式如下：

SASP主要用于治疗非特异性溃疡性结肠炎，本品对结缔组织有特别的亲和力，并以肠壁中释放磺胺吡啶和5-氨基水杨酸而起治疗作用，临床还用于治疗风湿性关节炎。该产品尽管是老产品，但市场需求仍很大，尤其是对其质量要求越来越高。

现有技术中，但对其提纯方法的研究披露甚少。英国专利GB11296655公开了一种柳氮磺吡啶的合成方法，该方法以4-(4-乙酰氧基-3-羰基甲氧基苯基偶氮)-苯磺酰氯(化合物5)为起始原料，在吡啶作用下和2-氨基吡啶缩合生成化合物6，然后化合物6在盐酸作用下水解生成1，合成路线具体如下：

此方法的起始原料4-(4-乙酰氧基-3-羰基甲氧基苯基偶氮)-苯磺酰氯目前没有市售且合成较为困难方法，来源较少；另外，该方法由于存在水解反应，其收率和产品的纯度不够理想。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种以磺胺吡啶为原料合成柳氮磺吡啶的方法，经该方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。

一种以磺胺吡啶为原料合成柳氮磺吡啶的方法，包括以下步骤：

(1)将磺胺吡啶在盐酸和亚硝酸异戊酯作用下于THF溶剂中使用管式反应器进行重氮化反应，得到重氮盐(化合物A)，反应式如下，

(2)将所述化合物A与水杨酸在氢氧化钠水溶液中发生偶合反应，得到柳氮磺吡啶(化合物B)

前述步骤(1)中，作为本发明的管式反应器可采用本领域通用的，对其具体型号及规格不做限定。较佳地，管式反应器的管长为4～6m。反应原料进入管式反应器的进料速率为42～55mL/min，反应原料在管式反应器中的停留时间为15～40s。可以理解的是，停留时间即为完成反应的时间。

管式反应器不仅能显著缩短反应时间，还能显著提高收率。

催化剂盐酸和重氮化试剂亚硝酸异戊酯的用量在本发明中无特殊限定。例如，较佳地，以磺胺吡啶的物质量为1计，盐酸的物质量为1.5～3，亚硝酸异戊酯的物质量为1.06～1.14。为提供该反应的收率，反应温度可以为0～5℃。温度过高容易导致产物重氮化盐不太稳定。。

重氮化反应结束后，可不对反应液进行分离操作。可将反应得到的混合液直接添加至下步的反应中。

前述步骤(2)中，基于提高总收率之目的，以磺胺吡啶的物质量为1计，水杨酸的物质量为1～1.5，优选为1.3。氢氧化钠的用量根据水和反应pH的不同而做出相应的调节。这里，反应pH较好地为10～11。偶合反应的温度以5～10℃为宜，于此温度下反应时间为1～3h。

作为本发明的分离操作，无特殊的限定。但基于提高纯度之目的操作简单的手段，可向偶合反应产物液中加入有机溶剂，再加入酸调节pH至酸性，而后降温至析出晶体。

这里，有机溶剂选自THF、DMF、丙酮中的任意一种或两种以上，优选THF。酸性的pH优选为2.5～3.5，调节pH所用酸采用任何形式的酸。析出晶体的温度优选为25～35℃。

本发明的合成方法中，以磺胺吡啶为起始原料，由先至后依次经以亚硝酸异戊酯为重氮化试剂和THF为溶剂的重氮化反应、偶合反应，得到柳氮磺吡啶。重氮化反应-偶合反应具有较高的转化率且副反应较少，由此提高产品的纯度，保证了收率。另外，磺胺吡啶来源易得，降低了生产成本，具有较大的工业生产价值。

具体实施方式

下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。

实施例1

将磺胺吡啶和物质量为1.5的盐酸(以磺胺吡啶的物质量为1计)充分混合，形成A反应液；将物质量为1.14(以磺胺吡啶的物质量为1计)亚硝酸异戊酯和质量为5的THF(以磺胺吡啶的物质量为1)计充分混合形成B反应液。将A反应液和B反应液经蠕动泵以42mL/min进料速率分别向管式反应器输送，经Y形管混合后进入管式反应器(控制其中温度为0℃)。待停留40s后，出料。采用公知的方法分离出重氮盐中间体，将此命名为A。