[发明专利]一种制备头孢哌酮钠的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体说是一种制备头孢哌酮钠的方法。

背景技术

头孢哌酮钠（Cefoperazonesodium，CAS号：62893-20-3），其化学名称为：(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，为第三代广谱、长效的头孢类抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成产生抗菌活性，用于敏感产酶菌引起的各种感染的治疗，如呼吸系统、生殖泌尿系统、胆道、胃肠道、胸腹腔、皮肤软组织感染的治疗，对流感杆菌、脑膜炎球菌引起的脑内感染也有较好的疗效。治疗绿脓杆菌引起的感染，头孢哌酮是一较好的第三代头孢菌素。

目前国内外头孢哌酮钠产品在质量和生产过程中还是存在一定的问题，头孢哌酮钠产品中丙酮溶剂残留均较高，在1-2%之间，基本上在1.3%左右，虽然符合USP38-NF33和CP2010版中丙酮溶剂残留≤2.0%的要求，但是头孢哌酮钠日剂量较大，为4-12g/日，相应的丙酮摄入量为52-156mg/日，远高于ICH指导原则上建议的50mg/日的限度值，存在潜在的用药安全风险。作为成人、儿童抗生素用药，尤其是作为婴幼儿抗生素用药，为了确保人体用药安全，对于头孢哌酮钠注射剂、头孢哌酮钠/舒巴坦钠和头孢哌酮钠/他唑巴坦钠的质量要求应更高一些。

文献CN200510086950中报道了头孢哌酮钠较稳定的A晶型的制备，需要在40℃下干燥20小时，但是未有提及降低丙酮残留问题。文献CN201110416448中报道了一种头孢哌酮钠新的制备方法，也未提及降低溶剂残留。文献CN201010218989中报道了采用超声波结晶分方法，得到均一性良好的头孢哌酮钠产品，但未提及降低丙酮残留问题。文献CN200810139624中报道了用凝胶柱层析制备高纯度的头孢哌酮钠/舒巴坦钠冻干制剂，虽然产品纯度高，溶剂残留低，但是由于追求高纯度产品而损失了很大的收率，生产成本很高，不利于产业化；且冻干产品由于为无定型，稳定性差，不利于储存和运输。

由于头孢哌酮钠容易与有机溶剂形成溶剂化物，实际生产中干燥时间很长，基本上20h以上才能将丙酮残留去除到2%以下，而随着干燥时间的延长，头孢哌酮钠中的杂质，诸如头孢哌酮酸内酯（杂质A）、甲巯四氮唑（杂质C）会增加。尤其是杂质A可能会涨到2%以上，使产品质量变得很差甚至不合格。

为了解决这些问题，必须研发新生产工艺，在制备头孢哌酮钠产品的过程中降低杂质的产生，使产品受热干燥时间缩短，有机杂质降低，从而保证产品的质量和增强产品的稳定性。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种制备头孢哌酮钠的方法，解决了现有技术中丙酮残留高的问题，提高了产品质量和稳定性，用药更安全。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种制备头孢哌酮钠的方法，具体包括以下步骤：

A．溶解：向反应罐中加入丙酮和纯化水，开启搅拌，加入头孢哌酮酸，控温20±10℃，滴加饱和成盐剂溶液调pH6.8～7.2，将头孢哌酮酸溶解完全。

B.脱色：向步骤A的溶液中加活性炭脱色，再先后通过脱碳过滤器、多级除菌滤芯，压入无菌室结晶罐中。

C.结晶：结晶罐开启搅拌，向结晶罐内流加有机溶剂，析晶；搅拌下养晶1.0±0.5h，三合一过滤器过滤，滤饼用丙酮洗涤。

D.干燥：洗涤后的滤饼进入干燥设备，将经过除菌过滤的甲醇、水或是甲醇水通过直射式雾化装置雾化，用无菌氮气带动雾化后汽体对滤饼进行吹扫，吹扫2±1.5h后再开热水循环供热，真空干燥至溶剂残留合格后出料。

本发明所述步骤A中的成盐剂为碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸钠、氢氧化钠中的任意一种。

本发明所述步骤B中的多级除菌滤芯指无菌产品常用的三级或四级除菌过滤用滤芯，最后一级为0.22um的微孔滤膜。

本发明所述步骤C中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、，丙酮，、四氢呋喃中的任意一种或它们之间任意比例的混和物。

本发明所述步骤D中的吹扫时间优选1.0～2.0h。

本发明所述步骤D中的溶剂残留合格是按照CP2010版《药典》中溶剂残留方法进行样品检测和判定，其中丙酮残留控制为≤0.5%。

本发明所述步骤D中的直射式雾化装置设置在干燥设备的顶部或侧部。