[发明专利]免疫疗法的新型免疫抗原表位

说明书

技术领域

本发明涉及可与任一类MHC复合物相结合且引发免疫反应的肿瘤相关抗原衍生肽 的新型氨基酸序列。

背景技术

是否能刺激免疫反应取决于是否提呈被宿主免疫系统视为异物的抗原。发现肿瘤 相关抗原的提呈增加了运用宿主免疫系统干预肿瘤生长的可能性。对于癌症免疫疗法，目 前正在探索利用免疫系统中的体液和细胞免疫的各种机制。

细胞免疫反应的某些元素能特异性地识别和破坏肿瘤细胞。从肿瘤浸润细胞群或 外周血中分离出的细胞毒性T细胞(CTL)表明，这些细胞对癌症的天然免疫防御中发挥了重 要作用(Cheeveretal.，AnnalsN.Y.Acad.Sci.1993690：101-112；ZehHJ，Perry-Lalley D，DudleyME，RosenbergSA，YangJC；JImmunol.1999，162(2)：989-94；Highavidity CTLsfortwoself-antigensdemonstratesuperiorinvitroandinvivo antitumourefficacy.)。特别是CD8阳性T细胞(TCD8+)在这种反应中发挥重要作用，TCD8+ 能识别细胞液8至10个源自蛋白或缺损核糖体产物(DRIPS)(SchubertU，AntónLC，Gibbs J，NorburyCC，YewdellJW，BenninkJR.；Rapiddegradationofalargefractionof newlysynthesizedproteinsbyproteasomes；Nature2000；404(6779)：770-774)的残 基中载有主要组织相容性复合体(MHC)的肽中所含的I类分子。人MHC分子也称为人白细胞- 抗原(HLA)。

MHC分子有两类：MHC-I类分子，大部分细胞核提呈内源性蛋白DRIPS裂解生成的肽 以及较大肽的细胞上都能发现此类分子。MHC-II类分子，主要发现于专职抗原提呈细胞 (APC)及其在内吞作用过程中摄取并且随后进行加工的外源性蛋白提呈肽中(Cresswell P.Annu.Rev.Immunol.1994；12：259-93)。肽和MHC-I类分子的复合物由载有相应TCR的CD8 阳性细胞毒性T淋巴细胞识别，肽和MHC-II类分子的复合物由载有相应TCR的CD4阳性辅助T 细胞识别。本领域已熟知TCR、肽和MHC的化学计量数量丰富，比例为1∶1∶1。

CD4阳性辅助T细胞在安排抗肿瘤T细胞反应的效应子功能中发挥重要作用，因此，肿瘤相关抗原(TAA)衍生的CD4阳性T细胞表位的识别对开发能引发抗肿瘤免疫反应的药物可能非常重要(Kobayashi，H.，R.Omiya，M.Ruiz，E.Huarte，P.Sarobe，J.J.Lasarte，M.Herraiz，B.Sangro，J.Prieto，F.Borras-Cuesta，andE.Celis.2002.IdentificationofanantigenicepitopeforhelperTlymphocytesfromcarcinoembryonicantigen.Clin.CancerRes.8：3219-3225.，Gnjatic，S.，D.Atanackovic，E.M.Matsuo，A.Selvakumar，N.K.Altorki，R.G.Maki，B.Dupont，G.Ritter，Y.T.Chen，A.Knuth，andL.J.Old.2003.SurveyofnaturallyoccurringCD4+T-cellresponsesagainstNY-ESO-1incancerpatients：Correlationwithantibodyresponses.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.100(15)：8862-7)CD4+TcellscanleadtolocallyincreasedlevelsofIFN(QinZ，SchwartzkopffJ，PraderaF，KammertoensT，SeligerB，PircherH，BlankensteinT；Acriticalrequirementofinterferongamma-mediatedangiostasisfortumourrejectionbyCD8+Tcells；CancerRes.2003J；63(14)：4095-4100)。