[发明专利]碘帕醇杂质A和杂质B的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及到碘帕醇中的杂质A和杂质B的合成方法。

背景技术

碘帕醇是目前广泛应用的非离子型X射线照相造影剂之一，其杂质A和杂质B在欧洲药典及美国药典中均要求控制在0.1％以内，其各自结构分别如下：

杂质A和杂质B两个杂质的酯溶性均比较差，具有与碘帕醇相近的化学性质，与碘帕醇产品分离纯化时难以完全除去，且在反应过程中难以控制，最终会残留到碘帕醇产品中影响产品质量。有关碘帕醇杂质A和杂质B的合成方法未见有文献报道，因此，提供一种碘帕醇杂质A和杂质B的合成方法，对杂质标准品的制备以及碘帕醇产品的质量控制具有重要意义。

发明内容

本发明目的是提供了一种碘帕醇杂质A和杂质B的合成方法，为碘帕醇的质量控制提供合格的对照品。

本发明关于碘帕醇杂质A的合成方法，采取如下技术方案：

碘帕醇杂质A的合成方法，以式(I)化合物为起始原料与式(Ⅱ)化合物丝氨醇反应，反应结束后用无水乙醇或异丙醇进行重结晶或打浆即可获得高纯度杂质A，

合成路线为：

更具体的，所述的碘帕醇杂质A的合成方法，包括：将式(I)化合物与N,N-二甲基乙酰胺置于反应瓶中，搅拌完全溶解，加入三乙胺或二异丙基乙胺，冰浴降温至0～10℃，将式(II)化合物丝氨醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液，缓慢滴入反应瓶中，保持溶液温度小于10℃，滴完后，升温至20～30℃进行反应，反应结束后，减压浓缩，降至室温，向残留物中加入无水乙醇或异丙醇，加热回流1～2小时，降至室温，过滤，干燥，得杂质A。

作为优选，所述的式(I)化合物与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：2～5mL。

作为优选，所述式(II)化合物丝氨醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液中的式(II)化合物丝氨醇与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：5～10mL。

作为优选，所述式(I)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺、式(II)化合物丝氨醇的摩尔比为1:2.1～3：2.2～3。

作为优选，所述式(I)化合物与无水乙醇或异丙醇的质量体积比为1g：3～6mL。

本发明的另一目的在于提供一种碘帕醇杂质B的合成方法。

为实现发明目的，本发明采取的技术方案为：

碘帕醇杂质B的合成方法，包括由上所述的方法制备得到碘帕醇杂质A为起始原料合成碘帕醇杂质B。

更具体的，包括碘帕醇杂质A与式(Ⅳ)化合物氯乙酰氯反应，通过一锅法加入纯水进行水解，可得到高纯度的式(Ⅲ)化合物，最后在水中用乙酸钠水解即可得到高纯度的杂质B；

合成路线为：

本发明关于碘帕醇杂质B的合成方法，具体包括如下步骤：

(1)合成式(Ⅲ)化合物

将碘帕醇杂质A的合成方法得到碘帕醇杂质A、N,N-二甲基乙酰胺和有机溶剂置于反应瓶中，冰浴降温至0～10℃，缓慢滴加式(IV)化合物氯乙酰氯，控制溶液温度小于10℃，滴完后，自然升温至室温后加热进行回流反应，反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，向剩余反应液中加入纯水，加热进行回流反应，反应结束后降至室温，过滤、干燥，得式(Ⅲ)化合物；

(2)合成杂质B

将步骤(1)所得式(Ⅲ)化合物、纯水置于反应瓶中混合均匀，加入粉末状乙酸钠，加热回流反应，在反应过程中，用质量分数为5～20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH为6.5～6.8，反应结束后，自然降至室温后继续搅拌5～10小时，过滤、干燥，得杂质B；

合成路线为：

作为优选，所述步骤(1)中的杂质A、N,N-二甲基乙酰胺与有机溶剂的质量体积比为1g：0.8～1.5mL：2.5～3.5mL，更为优选为三者的质量体积比为1g：1mL：3mL。

作为优选，所述步骤(1)中的所述杂质A与氯乙酰氯的摩尔比为1:5.5～7.0，更为优选摩尔比为1:6.5。

作为优选，所述步骤(1)中的所述杂质A与纯水的质量体积比为1g：3～6mL，更为优选质量体积比为1g：5mL。

作为优选，所述步骤(1)中的有机溶剂为氯仿或二氯甲烷。

作为优选，所述步骤(2)中所述的式(Ⅲ)化合物与纯水的质量体积比为1g：2～5ml。作为优选，所述式(Ⅲ)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:5～9，更为优选摩尔比为1:7。