[发明专利]碘帕醇杂质A和杂质B的合成方法

权利要求书

1.碘帕醇杂质A的合成方法，其特征在于以式(I)化合物为起始原料与式(Ⅱ)化合物丝氨醇反应，反应结束后用无水乙醇或异丙醇进行重结晶或打浆即可获得高纯度杂质A，

合成路线为：

2.根据权利要求1所述的碘帕醇杂质A的合成方法，其特征在于包括：

将式(I)化合物与N,N-二甲基乙酰胺置于反应瓶中，搅拌完全溶解，加入三乙胺或二异丙基乙胺，冰浴降温至0～10℃，将式(Ⅱ)化合物丝氨醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液，缓慢滴入反应瓶中，保持溶液温度小于10℃，滴完后，升温至20～30℃进行反应，反应结束后，减压浓缩，降至室温，向残留物中加入无水乙醇或异丙醇，加热回流1～2小时，降至室温，过滤，干燥，得杂质A。

3.根据权利要求1所述的碘帕醇杂质A的合成方法，其特征在于所述的式(I)化合物与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：2～5mL；所述式(Ⅱ)化合物丝氨醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液中的式(Ⅱ)化合物丝氨醇与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：5～10mL。

4.根据权利要求1所述的碘帕醇杂质A的合成方法，其特征在于所述式(I)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺、式(Ⅱ)化合物丝氨醇的摩尔比为1:2.1～3：2.2～3；所述式(I)化合物与无水乙醇或异丙醇的质量体积比为1g：3～6mL。

5.碘帕醇杂质B的合成方法，其特征在于以权利要求1至6任一所述的碘帕醇杂质A的合成方法得到的碘帕醇杂质A为起始原料合成碘帕醇杂质B。

6.根据权利要求5所述的碘帕醇杂质B的合成方法，其特征在于将碘帕醇杂质A与式(Ⅳ)化合物氯乙酰氯反应，通过一锅法加入纯水进行水解，可得到高纯度的式(Ⅲ)化合物，最后在水中用乙酸钠水解即可得到高纯度的杂质B；

合成路线为：

7.根据权利要求6所述的碘帕醇杂质B的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)合成式(Ⅲ)化合物

将权利要求1至6任一所述的碘帕醇杂质A的合成方法得到碘帕醇杂质A、N,N-二甲基乙酰胺和有机溶剂置于反应瓶中，冰浴降温至0～10℃，缓慢滴加式(IV)化合物氯乙酰氯，控制溶液温度小于10℃，滴完后，自然升温至室温后加热进行回流反应，反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，向剩余反应液中加入纯水，加热进行回流反应，反应结束后降至室温，过滤、干燥，得式(Ⅲ)化合物；

(2)合成杂质B

将步骤(1)所得式(Ⅲ)化合物、纯水置于反应瓶中混合均匀，加入粉末状乙酸钠，加热回流反应，在反应过程中，用质量分数为5～20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH为6.5～6.8，反应结束后，自然降至室温后继续搅拌5～10小时，过滤、干燥，得杂质B；

合成路线为：

8.根据权利要求7所述的碘帕醇杂质B的合成方法，其特征在于步骤(1)所述杂质A、N,N-二甲基乙酰胺与有机溶剂的质量体积比为1g：0.8～1.5mL：2.5～3.5mL；所述杂质A与氯乙酰氯的摩尔比为1:5.5～7.0；所述杂质A与纯水的质量体积比为1g：3～6mL。

9.根据权利要求8所述的碘帕醇杂质B的合成方法，其特征在于步骤(1)中的有机溶剂为氯仿或二氯甲烷。

10.根据权利要求7所述的碘帕醇杂质B的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的式(Ⅲ)化合物与纯水的质量体积比为1g：2～5ml；所述式(Ⅲ)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:5～9。