[发明专利]碘帕醇杂质C的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及到碘帕醇中的杂质C的一种合成方法。

背景技术

碘帕醇是目前广泛应用的非离子型X射线照相造影剂之一，其杂质C在欧洲药典及美国药典中均要求控制在0.1％以内，其结构如下：

由于杂质C与碘帕醇产品具有比较类似的化学性质，因此，在后续纯化过程中难以完全除去，最终会影响碘帕醇产品质量。经检索，尚未见到有文献报道碘帕醇杂质C的合成方法，因此，提供一种碘帕醇杂质C的合成方法，对杂质标准品的制备以及碘帕醇产品的质量控制具有重要意义。

发明内容

本发明目的是提供了一种碘帕醇杂质C的合成方法，为碘帕醇的质量控制提供合格的对照品。

为实现发明目的，本发明采取的技术方案为：

碘帕醇杂质C的合成方法，包括如下步骤：

(1)合成式(Ⅲ)化合物

式(I)化合物与N,N-二甲基乙酰胺于反应瓶中搅拌溶解，冰盐浴降温至-5～5℃，氮气保护下缓慢滴加式(IV)化合物乙酰氯，保持溶液温度低于5℃，滴加完毕后自然升温至10～20℃反应，反应结束后向反应液中滴加二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯，然后依次用水洗、饱和食盐水洗，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得式(Ⅲ)化合物；

(2)合成杂质C

步骤(1)所得式(Ⅲ)化合物与N,N-二甲基乙酰胺于反应瓶中搅拌溶解，加入三乙胺或二异丙基乙胺，冰浴降温至0～10℃，将式(II)化合物丝氨醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液，缓慢滴入反应瓶中，保持溶液温度小于10℃，滴完后，升温至20～30℃进行反应，反应结束后，减压浓缩，降至室温，加入异丙醇，加热回流2～3小时，降至室温，过滤、干燥得杂质C；

合成路线为：

作为优选，所述步骤(1)中的式(I)化合物与N,N-二甲基乙酰胺按质量体积比为1g：1.5～3ml。

作为优选，所述步骤(1)中式(I)化合物与乙酰氯的摩尔比为1:1.1～1.5。作为优选，所述步骤(1)二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯与N,N-二甲基乙酰胺的体积比为2～3：1。

作为优选，所述步骤(2)中式(Ⅲ)化合物与N,N-二甲基乙酰胺按质量体积比为1g：1.5～3ml。

作为优选，所述步骤(2)中式(II)化合物丝氨醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液中的式(II)化合物丝氨醇与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：5～10mL。

作为优选，所述步骤(2)中式(Ⅲ)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺、丝氨醇的摩尔比为1：2.1～3：2.1～3。

本发明的有益效果是为碘帕醇的质量控制提供了符合要求的对照品，且在合成过程中使用的溶剂类别简单，后续分离纯化简便，各步中间体均仅需简单的重结晶即可得到高纯度的目标物，因此，对于制备高纯度的杂质标准品具有很好的价值。

附图说明

图1是本发明实施例1所得到的碘帕醇杂质C的质谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

(1)合成式III所示的5-[(乙酰)氨基]-1,3-二苯甲酰氯

按照5-氨基-1,3-二苯甲酰氯与N,N-二甲基乙酰胺按质量体积比为1g：1.5mL，将23.8g5-氨基-1,3-二苯甲酰氯置于1000mL三口反应瓶中，N₂保护下加入36mL经4A分子筛干燥的N,N-二甲基乙酰胺，搅拌溶解，冰浴降温至0～5℃，缓慢滴加4.1g乙酰氯，5-氨基-1,3-二苯甲酰氯与乙酰氯的摩尔比为1:1.3，滴加过程保持溶液温度低于5℃，滴加完毕后自然升温至15～20℃反应，TLC检测跟踪(展开剂为四氢呋喃：二氯甲烷＝1:1)，反应15小时后原料基本消失，向溶液中滴入72mL二氯甲烷，然后依次用水洗4次，每次100mL、饱和食盐水洗2次，每次100mL，分出有机层，加入无水硫酸钠，搅拌过夜，过滤、滤液浓缩，得20.1g类白色5-[(乙酰)氨基]-1,3-二苯甲酰氯，收率为79.2％。

(2)合成杂质C