[发明专利]一种高纯度帕布昔利布及其反应中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，本发明涉及一种帕布昔利布的制备方法，具体涉及一种制备高纯度帕布昔利布及其反应中间体的方法。

背景技术

乳腺癌并不是一个单一的疾病，免疫组化检测ER、PR、HER2和Ki67的结果将乳腺癌划分为4个类型。但是不管哪种类型，其实都和细胞周期的失调有关。与细胞周期密切相关的周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)抑制剂，可抑制丝/苏氨酸激酶与细胞周期素D结合，阻滞细胞由G1期向S期转换。CDK4/6抑制剂作为小分子靶向药物抗肿瘤，优势在于：选择性抑制CDK4/6，不表现出“泛-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应；因肿瘤细胞的细胞周期素D水平较正常细胞高，而增加肿瘤细胞对药物的敏感性，进而增加药物的靶向性。

帕布昔利布(Palbociclib)，化学名称：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶[2,3-d]嘧啶7(8H)-酮(如式Ⅰ所示)：

其结构属吡啶并嘧啶类，是CDK4/6的选择性抑制剂，IC₅₀(凋亡细胞与全部细胞数之比等于50％时所对应的浓度)分别为11和15nmol/L，而对CDK2，CDK1，CDK5的IC₅₀大于10μmol/L。

该药物由辉瑞制药研制开发，是2015年2月被美国FDA首个批准的CDK4/6抑制剂，用于绝经期妇女的晚期或转移性ER⁺/HER^2-乳腺癌的一线治疗；处于上市前的临床试验包括：高危早期乳腺癌(Ⅲ期临床)，肝癌(Ⅱ期临床)，卵巢上皮癌(Ⅱ期临床)，白血病(Ⅰb/Ⅱa期临床)非小细胞肺癌(Ⅱ/Ⅲ期临床)，多发性骨髓瘤(Ⅰ/Ⅱ期临床)，结直肠癌肝癌(Ⅰ期临床)，脂肪肉瘤(Ⅱ期临床)，黑素瘤(Ⅰ/Ⅱ期临床)，套细胞淋巴瘤(Ⅰ期临床)，实体瘤(Ⅱ期临床)。

2015年2月首次在美国上市，商品名称为帕泊昔布，上市剂型为胶囊剂，有三个规格，分别为125mg，100mg，75mg，帕布昔利布(Palbociclib)是一种突破性、口服、靶向性CDK4/6特异性抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。临床用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性(ER⁺)、人表皮生长因子受体2阴性(HER^2-)局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。

根据文献[1]WO2008032157A2、[2]WO2003062236A1、[3]WO2001070741A1、[4]MarkBarvian,DianeH.Boschelli,Jennifercossrow,etal,Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-oneinhibitorsofCyclin-Dependentkinases[J]JMedChem,2000,43,pp4606-4616、[5]WO1998033798A2、[6]WO2005005426A1、[7]CN104447743A(以下分别简称文献[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7])公开的帕布昔利布(Palbociclib)的几种制备方法，归纳起来主要有以下主要有下述二条合成路线，现分别对以下二条路线进行阐述及分析：

路线一：文献^{[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]}公开的第一种制备帕布昔利布(Palbociclib)的方法，其合成策略是采用化合物A(嘧啶并吡啶环片段)与化合物B(吡啶联哌嗪片段)先缩合制备化合物C，然后使用Pd催化剂/膦配体与乙烯基醚或其类似物经历Heckreaction和Stillereaction等偶联反应制备获得化合物D。最后化合物D经使用过量的强酸进行脱保护并完成重排反应获得目标分子帕布昔利布(Palbociclib)。合成路线如下(帕布昔利布合成路线一)：