[发明专利]一种高纯度帕布昔利布及其反应中间体的制备方法

权利要求书

1.一种制备化合物帕布昔利布(式Ⅰ)的方法，其特征在于，包括以下步骤：

以化合物D(式II)为原料，通过烯基醚的重排反应，获得化合物E(式III)，然后将化合物E在酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护基，得目标产物帕布昔利布(式Ⅰ)；化合物D中的R基团选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟烷基、C₃-C₇环烷基中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将化合物D与酸在第一种有机溶剂中以一定比例混合，进行烯基醚的重排反应，反应结束后，冷却结晶并/或加入第二种有机溶剂进行重结晶，得淡黄色至黄色固体化合物E；

(2)将步骤(1)所得的化合物E溶解或悬浮于第三有机溶剂中，加入一定量的酸进行反应，反应完毕后，得反应混合液，将上述反应混合液冷却、析晶、过滤，取滤渣将其干燥，即得帕布昔利布游离碱；或者用碱溶液调节将上述反应混合液pH值，然后萃取，将萃取物浓缩、干燥，即得帕布昔利布游离碱。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物D的纯度≥80％；优选的，纯度≥90％；更优选的，纯度≥95％；更优选的，纯度≥99.5％。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物E的纯度≥98％；优选的，纯度≥99.5％。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的酸选自1≤PKa≤5的酸中的任意一种；优选的，所述酸选自无机酸或有机酸中的任意一种；进一步优选的，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸中的任意一种；所述的有机酸选自1≤含碳原子数≤7的酸中的任意一种，进一步优选的，选自三氯氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、甲磺酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸中的任意一种；更优选的，选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙醇酸、羟乙基磺酸中的任意一种；更优选的，选自盐酸、乙酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸、甲磺酸中的任意一种。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，当所述的酸为PKa＜2的酸时，所述的酸与化合物D摩尔用量比为0.5-1.5:1，优选的，摩尔用量比为0.8～1.2:1；当所述的酸为2＜PKa≤5的酸时，所述的酸与化合物D摩尔用量比为5～100:1，优选的，摩尔用量比为20～70:1。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的第一种有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸、甲酸中的任意一种；优选的，选自甲醇、乙醇、正丁醇、乙酸乙酯中的任意一种。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的第二种有机溶剂选自正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、水、茴香醚中任意一种或多种的混合物；优选的，第三种溶剂选自水、甲醇或乙醇中的一种或多种的混合物。

10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述第一种有机溶剂与化合物D的体积/重量比(ml/g)为5～50:1；优选的，体积/重量比(ml/g)为10～30:1。

11.根据权利要求2所述的制备方法，步骤(2)中所述的第三有机溶剂与化合物D的体积/重量比(ml/g)为5～50:1；优选的，体积/重量比为10～30:1。

12.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应温度为0～100℃；优选的，反应温度为25～80℃。

13.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应时间为1～48小时；优选的，反应时间为1～24小时。