[发明专利]一种泼尼松龙的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种泼尼松龙的制备方法。

背景技术

泼尼松龙（11β、17α、21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮）的结构式为：

泼尼松龙为肾上腺皮质激素类药物，主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病，胶原性疾病，如风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、肾病综合症、血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不足症、剥脱性皮炎、天疱疮、神经性皮炎、湿疹等。泼尼松龙是合成16α-羟基泼尼松龙、曲安奈德等甾体药物的重要中间体，在甾体药物领域应用极为广泛。

泼尼松龙传统的制备方法分为生物转化和化学合成两钟，具体为：

⑴、以氢化可的松为转化底物，节杆菌发酵法制备泼尼松龙，转化反应式为：

该制备方法存在底物氢化可的松成本高、底物投料浓度低、生产周期长、后处理过程分离纯化困难等不足。

发明内容

⑵、以17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮为原料，经溴化、脱溴、上碘、置换、水解制备得到泼尼松龙。合成工艺路线为：

中国专利CN200710061258.2采用上述工艺路线制备泼尼松龙。该制备方法存在脱溴反应中使用到金属铬，容易在产品中引入重金属；上碘反应需要用到贵重原料单质碘，且上碘产物不稳定，生产过程中存在坏料风险等弊端。

⑶、以17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮为原料，经溴化、还原、溴代、水解制备得到泼尼松龙。合成工艺路线为：

中国专利CN201310348285.3采用上述工艺路线制备泼尼松龙，该制备方法避免使用了金属铬和单质碘，中间体稳定性也得到提高；但在还原反应中使用到金属锌，同样会在产品中引入重金属，而且在还原、溴代、水解等多步反应中需要使用到低沸溶剂乙醚，不利于在气温较高的夏季进行生产，存在较大的安全隐患。

⑷以醋酸泼尼松为原料，经3位和20位酮基缩氨基脲保护、11位酮基还原、3位和20位脱保护的方法制备得到泼尼松龙。合成工艺路线为：

中国专利CN00136583.5采用上述工艺路线制备得到泼尼松龙中间体还原物，该制备工艺采用缩氨基脲保护和还原两步反应以“一锅法”方式完成，但专利方法未提及整个工艺路线的关键步骤脱保护反应。在关键工序3位和20位脱保护反应中，传统制备技术是先于亚硝酸钠溶液和盐酸溶液的体系进行反应得到亚硝化物，再进行树脂水解进一步纯化去除杂质后得到泼尼松龙。之所以采用亚硝化和树脂水解相结合的脱保护反应方式，是由于强酸性条件下对甾环结构的破坏作用较强，需要通过加入树脂水解的反应方式去除亚硝化反应过程中产生的大量杂质和改善产品外观。脱保护工序反应产物在酸性溶剂体系较大的溶解度以及增加的树脂水解步骤势必影响该工序的收率水平，脱保护工序的亚硝化和树脂水解两步反应质量总收率仅为55%～60%，该工序的收率短板使得泼尼松龙的生产成本居高不下。

本发明针对现有技术的不足，提供一种泼尼松龙的制备方法。本方法以醋酸泼尼松为初始原料，通过采用新的合成路线，省去了脱保护工序的淬灭反应和树脂水解反应，简化了工艺流程，缩短了生产周期，提高了关键工序的收率水平，降低了生产成本低，适合工业规模化生产。

本发明的技术方案是采用如下工艺路线实现的：

本发明的方法具体包括如下步骤：

⑴、3、20-位酮基保护和11-位酮基还原

以醋酸泼尼松为起始原料在盐酸氨基脲和四氢铝锂的作用下，采用甲醇作为溶剂下进行3、20-位酮基保护反应和11-位酮基还原反应，反应完毕，过滤，减压浓缩，水析降温，过滤，水洗涤至中性，干燥得到还原物；

⑵、21-位羟基酯化

将步骤⑴得到的还原物在乙酸酐的作用下，采用碱金属乙酸盐作为催化剂进行21-位酯化反应，反应完毕，蒸除溶剂降温，过滤，干燥得到酯化物；

⑶、3、20-位酮基脱保护

将步骤⑵得到的酯化物加入盐酸、水与三氯甲烷均匀混合的溶液中，搅拌溶清，滴加亚硝酸钠水溶液，反应完毕，降温，过滤，水洗涤至中性，在所得滤饼中加入醇类溶剂，升温回流后，降温过滤，干燥得到醋酸泼尼松龙粗品。

⑷、21-位乙酸酯水解