[发明专利]兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液

说明书

本发明属于兽药制备技术领域。涉及兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液。本发明结合包合技术、微囊技术和高压均质技术进行制剂工艺生产。混悬注射液按W/V计的成分包括包合材料10～30％，盐酸多西环素5～20％，氟苯尼考5～20％，高分子囊材2.5～7.5％，助悬剂0.2～1％，抗氧化剂0.25～1％，金属螯合剂0.05～0.2％，防腐剂0.1～0.4％，余量为注射用水。本发明的注射液的活性成分具有协同抗菌作用和明显的缓释效果，可降低临床给药次数，不含有机溶剂，对靶动物无刺激性，毒副性小，可用于防治猪链球菌、胸膜肺炎杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌和支原体等引发的呼吸道疾病。

技术领域

本发明涉及兽药新制剂制备领域，具体涉及一种兽用复方盐酸多西环素氟苯尼考缓释微球混悬注射液及其制备方法与应用。

背景技术

猪呼吸道疾病是目前集约化养猪业中危害极大的一类传染病，病因复杂，常表现为猪链球菌、猪胸膜肺炎放线杆菌、副猪嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌和支原体等多种病原菌的继发感染和混合感染，给我国的养猪业造成了巨大的经济损失和危害。盐酸多西环素和氟苯尼考在兽医临床上被广泛用于治疗敏感细菌所致猪呼吸道疾病，但它们半衰期较短,在机体内代谢较快,需要高剂量频繁给药，不仅影响了治疗效果，还增加了动物应激强度和养殖户的劳动强度和养殖成本。另外，由于猪呼吸道疾病混合感染的普遍性和复杂性，加之日益严重的细菌耐药性，临床上单一用药难以有效控制猪呼吸道疾病。

联合用药发挥抗菌药物间的协同作用是提高猪呼吸道疾病的治疗效果和减少呼吸道疾病对养猪业的危害的有效途径之一，已有文献报道了盐酸多西环素与氟苯尼考在抗菌机理上存在互补作用，联合用药时常表现为协同或相加作用。中国专利申请cN2008101544017公开了一种可注射的含盐酸多西环素和氟苯尼考的混悬液,对治疗猪混合感染具有良好的治疗效果。这些复方产品因氟苯尼考溶解性差需添加有机溶剂作为助溶剂。中国专利申请200610013625.7公开了一种复方氟苯尼考注射液，制备方法及用途，使用了有机溶剂二甲基甲酰胺和丙二醇作为助溶剂。中国专利申请201010577070.5公开了一种兽用复方氟苯尼考注射液，使用了丙二醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺等作为有机溶剂。申请号为201310500974.1的中国专利报道了一种复方氟苯尼考注射液及其制备方法与应用，采用了二甲基甲酰胺或二甲基亚砜作为助溶剂。申请号为201410393672.3的中国专利公开了一种兽用氟苯尼考注射液及其制备方法，使用了丙二醇，二甲基甲酰胺和丙三醇为助溶剂。CN1861084A公开了一种复方氟苯尼考注射液的药物组合，该复方的制备过程中用到2～35份的二甲基甲酰胺，含量大于20％。这些有机溶剂对注射部位具有一定的刺激性，对机体具有不同程度的毒副作用。特别是二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺对眼、皮肤和呼吸道有刺激作用,刺激性较强，侵入机体后可能对肝脏和肾脏会造成一定的毒副作用。因此,制备复方盐酸多西环素氟苯尼考注射剂,应尽量避免使用有机溶剂。

本发明利用制剂包合技术将盐酸多西环素和氟苯尼考与包合材料β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或其组合通过范德华力形成包合物后，以聚乙烯吡咯烷酮K₃₀、聚乙烯醇或其组合作为包囊材料将包合物制备成缓释微球、然后将缓释微球加入助悬剂和其它辅料溶液中并结合高压均质技术研制一种兽用复方盐酸多西环素与氟苯尼考缓释微球混悬注射液。通过本发明不仅保证了盐酸多西环素和氟苯尼考对病原菌的协同抗菌作用、提高抗菌活性和治疗效果，还可以提高盐酸多西环素的稳定性和氟苯尼考的溶解性，显著延长二者在猪体内的循环时间，有助于降低临床给药频率和间隔，既节约了劳动成本，又减少了对猪的应激。同时，该复方混悬液避免使用了有机溶剂，提高了制剂的安全性。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷和不足，提供一种具有缓释性能的可供注射的盐酸多西环素氟苯尼考复方微球混悬剂，该混悬剂能满足防治猪链球菌、胸膜肺炎杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌和支原体等敏感病原菌引发的猪呼吸道疾病中的药学中的应用。

本发明的目的还包括下列内容：