[发明专利]索非布韦关键中间体的制备

说明书

技术领域

本发明涉及索非布韦关键中间体3,5-双-O-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的制备。

背景技术

索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi，别名GS-7977,PSI-7977)是美国吉利德科学公司(GileadSciences)开发用于治疗慢性丙肝的新药。该药是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对I和IV型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%;针对II型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%;针对III型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61%-63%。该药于2013年12月经美国FDA批准在美国上市，2014年1月经欧洲药品管理局批准在欧盟各国上市。索非布韦为新作用靶点、新作用机制，全球首个治疗丙肝的NS5B聚合抑制剂，目前尚无相同作用机制的药物上市，同时也是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些基因型丙肝的药物。

索非布韦化学名为(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰化苯氧基)氨基)丙酸异丙酯，其结构式如下：

目前，已有多篇专利和文献报道索非布韦及其中间体的化学合成。

工业化生产中使用的合成路线为专利US20130324709、WO2013045419、WO2010135569、WO2013178571、文献J.Org.Chem.2009,74,6819-6824、J.Med.Chem.2010,53,7202-7218等报道的路线。该路线以(R)-甘油醛(式I)出发，经过Wittig反应、高锰酸钾或高锰酸钠双羟化反应得到二醇(式III)，二醇和二氯亚砜反应后经过氧化得到硫酸内酯(式IV)，硫酸内酯和三乙胺三氟化氢反应进行氟化，产物随后在盐酸乙醇作用下进行关内酯环反应得到双羟基内酯(式VI)，双羟基内酯的两个羟基用苯甲酰基进行保护得到关键中间体(式VII)，3,5-双-O-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯。该内酯随后在红铝作用下进行还原，得到的半缩醛经过磺酰氯氯化，氯代产物在路易酸作用下和TMS保护的N-Bz胞嘧啶反应，得到α构型和β构型的糖苷化产物。在分离和纯化所需要的β构型的糖苷化产物后，对β构型产物用AcOH/MeOH处理，然后使用MeONa脱除两个苯甲酰基保护基，得到2’-去氧-2’-氟-2’-甲基胞苷。最后2’-去氧-2’-氟-2’-甲基胞苷的羟甲基和手性膦酯片段进行缩合，产物重结晶后完成索非布韦的制备。相关合成路线如下：

上述描述的工业化路线虽然具有原料便宜、操作简便、收率较高等优势，但是存在路线长、三废难以处理等缺陷(第二步使用高锰酸钾或高锰酸钠双羟化反应、以及从式III制备式IV时使用SOCl₂，废水量大，且有的步骤废水颜色深，难以处理)。同时，高锰酸盐氧化的双羟化步骤容易发生过度氧化，步骤产率并不高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于缩短制备索非布韦关键中间体--3,5-双-O-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯(式VII)的合成路线，减少在合成关键中间体VII过程中三废的排放。具体由(E)-(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(式II)出发制备3,5-双-O-苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯(式VII)的合成路线如下：

式II环氧化制备式VIII的方法包括在乙腈、NMP、DMSO、DMA、吡啶等溶剂下用次氯酸钠或次氯酸钙进行选择性环氧化。