[发明专利]一种含有多粘菌素B的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种含有多粘菌素B的组合物及其制备方法。

背景技术

多粘菌素是一种由多粘芽孢杆菌所产生由多种氨基酸和脂肪酸组成的一族碱性环多肽类抗生素的总称。它们对革兰氏阴性细菌具有强烈的杀菌作用，作用机制是与脂多糖在细菌外膜结合，通过改变膜结构，使小分子物质泄漏而达到抑制革兰氏阴性菌的生长，对铜绿假单胞菌和许多肠杆菌科有强大的抗菌活性。

二十世纪70年代上市，二十世纪80年代由于多粘菌素具有较大的肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞作用导致其临床应用几乎停止。近年来，在重症监护病房出现了多重抗体的革兰氏阴性细菌菌株，例如，耐氨基糖甙类阿摩西林β-内酰胺，氟喹诺酮类原料药的细菌越来越普遍，临床治疗困难、病死率高，在没有新的抗菌剂能有效对抗这些病原体的情况下，临床专家们重新燃起了对多粘菌素的研究兴趣，使得多粘菌素B再次受到关注。作为治疗泛耐药菌革兰氏阴性菌感染的最后选择，临床常用它们的硫酸盐或甲磺酸盐。主要用于治疗一些由革兰氏阴性菌引起的脑膜炎、痢疾等，且不产生耐药性，因此其对防止烫伤和外科手术后感染绿脓杆菌及有耐药性的痢疾菌和由其他革兰氏阴性细菌引起的疾病都有一定的临床意义。

硫酸多粘菌素B分子式为C₅₅H₉₆N₁₆O₁₃·2H₂SO₄，分子量为1385.63，外观为白色或微黄色粉末，微臭或几乎无臭，味苦，有引湿性，在水中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮、氯仿或乙醚中几乎不溶。硫酸多粘菌素水溶液呈左旋性，性能稳定，在偏酸性条件下稳定，在强酸性及碱性溶液中易分解。

多粘菌素B为快速杀菌剂。抗菌作用机制是作用于细菌的细胞膜,使细胞内的重要物质外渗而起到了杀菌作用。当药物与细菌细胞膜接触时，其分子中聚阳离子环可与脂多糖的脂A发生作用，插入细胞膜的磷脂中，破坏细胞的完整性，导致细菌细胞膜的通透性增加，使细胞内成分外漏而造成细菌死亡。目前，由于只有多粘菌素B和E用于临床实践，而多粘菌素E临床上主要为动物用药，因此对多粘菌素B的深入研究对于患者抵抗革兰氏阴性菌有着很重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有多粘菌素B的组合物及其制备方法，本发明技术人员通过大量的试验研究，开发了一种拥有良好的稳定性高、吸湿性低、复溶效果好的多粘菌素B组合物。为实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种含有多粘菌素B的组合物，其组成成分有多粘菌素B及其药学上可接受的盐、稳定剂、注射用水及其他药学上可接受的赋形剂，其中稳定剂为有机酸与无机酸的混酸溶液，其中混酸溶液的pH范围是5.0~7.0。

上述所述的组合物中有机酸可选自琥珀、柠檬酸、枸橼酸、抗坏血酸、酒石酸、乳酸、醋酸。

上述所述的组合物中无机酸可选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、盐酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾。

上述所述的组合物中多粘菌素B可选自多粘菌素B1、多粘菌素B2中的一种或两种，药学上可接受的盐可选自硫酸盐、甲磺酸盐。

上述所述的组合物中，还可以含有药学上可接受的其他赋形剂，例如甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、，α-环糊精、β-环糊精中的一种或几种。

该多粘菌素B的组合物的制备方法如下：

1)称量：称取处方量多粘菌素B；

2)稳定剂的配置：量取一定量的无机酸溶液和有机酸溶液，配置成调节pH范围至5.0~7.0的稳定剂；

3)药液配制：将硫酸多粘菌素B溶解于处方量注射用水，加入一定量的pH调节剂，调节pH范围至5.0~7.0，得到药液；

4)除菌过滤：将上述药液通过0.22微米的PVDF滤膜过滤；

5)灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性硼硅管制注射剂瓶，灌装量2ml；

6)冻干：将灌装后的药液装入冻干机进行冻干；

7)轧盖：将经过冻干得到的产品进行压塞及轧盖。

在冻干粉针剂制备方法，溶解用注射用水的温度为30℃~4℃，优选25℃。

该多粘菌素B的冻干粉针剂的复溶溶剂可选自注射用水、0.9%的食盐水、5%的葡萄糖、1%的硫酸钠中的一种或两种，优选0.9%的生理盐水。

其中多粘菌素B冻干粉针剂的复溶溶剂的用量为1mL-5mL，优选2mL。

本发明所制得的多粘菌素B冻干粉针剂稳定，复溶效果好，更利于临床应用。

具体实施方式