[发明专利]一种苏沃雷生重要中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种重要中间体的制备方法，具体涉及{2-[(5-氯苯苯并恶唑-2基)-(3-酮-丁基)-氨基]乙基}-氨基甲酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

苏沃雷生(Suvorexant)是由Merk公司新研发的双食欲素受体拮抗剂，通过靶向阻断使人难以入睡的食欲素而达到帮助患者改善睡眠的效果。目前已完成Ⅲ期临床研究，研究发现它可以减少睡眠启动时间，改善患者睡眠质量，副作用少，适于长期治疗。苏沃雷生有望成为第一个治疗失眠的食欲素受体拮抗剂的上市药物，其结构式如下：

{2-[(5-氯苯苯并恶唑-2基)-(3-酮-丁基)-氨基]乙基}-氨基甲酸叔丁酯是制备苏沃雷生的重要中间体。专利WO2012148553报道了{2-[(5-氯苯苯并恶唑-2基)-(3-酮-丁基)-氨基]乙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其合成路线如下：

该路线缺点是：(1)路线中用到剧毒品甲基乙烯酮，对眼睛、皮肤和上呼吸道有强烈刺激，且难以购买和运输，因此不适于工业化生产；(2)三步反应一锅 法进行，中间体不分离，不利于过程控制，质量难以保证。

专利WO2015008218报道了{2-[(5-氯苯苯并恶唑-2基)-(3-酮-丁基)-氨基]乙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其合成路线如下：

该路线缺点是：(1)路线中用到剧毒品甲基乙烯酮，不适于工业化生产；(2)后处理较为繁琐，需要多次萃取操作，收率较低，仅为47.7％。

发明内容

本发明目的在于提供一种{2-[(5-氯苯苯并恶唑-2基)-(3-酮-丁基)-氨基]乙基}-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，以克服现有的技术缺陷。

所述{2-[(5-氯苯苯并恶唑-2基)-(3-酮-丁基)-氨基]乙基}-氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

将式(1)化合物悬浮于溶剂中，加入式(2)化合物和碱，反应6～12小时，过滤得到式(3)化合物，反应式如下：

其中

R为Cl，Br，I或对甲苯磺酰氧基；

所用的碱为DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)，LDA(二异丙基氨基锂)，NaHMDS(六甲基二硅基氨基钠)，KHMDS(六甲基二硅基氨基钾)及其混合物；优选DBU和NaHMDS；

式(1)化合物与式(2)化合物的摩尔比为1：1～8；

碱与式(2)化合物的摩尔比为1～10:1；

反应温度为10～100℃，优选20～30℃；

所用溶剂为乙腈，THF，DMSO，DMF，NMP及其混合物，优选乙腈，THF和DMSO。

本发明的重点在于，使用毒性较小的式(2)化合物替代剧毒品甲基乙烯酮，并且意外地发现使用DBU，LDA，NaHMDS，KHMDS等催化反应，能够以90％以上的高收率得到式(3)化合物，粗品的HPLC含量达到99.5％以上，而使用亲核取代反应常用的K₂CO₃/KI/体系和三乙胺/KI体系均不能使反应充分进行。

使用不同的碱催化反应得到式(3)化合物的纯度和收率如下表所示：

表1不同反应条件的测试结果

综上所述，本发明提供的制备方法有以下优点：

(1)避免使用剧毒品甲基乙烯酮，所用的试剂毒性较小；

(2)条件温和，后处理操作简单，适合工业化生产；

(3)反应副产物少，所得式(3)化合物纯度和收率较高，可以为苏沃雷生的合成提供优质的医药中间体。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

起始原料化合物(1)的制备

A：2-巯基-5-氯苯并恶唑的制备