[发明专利]一种干法制粒工艺制备的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种干法制粒工艺制备的药物组合物。

背景技术

世界每年约有120万妇女患乳癌，乳癌占所有癌症发病率的10％，占女性癌症发病率的32％、女性癌症死亡率的15％。中国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一，中国抗癌协会公布的统计数字显示，我国近年来乳癌发病率正以每年3％的速度递增，成为城市中死亡率增长最快的癌症，发病年龄也呈逐渐年轻化的趋势。乳腺癌已经成为城市女性的第一杀手，在北京、上海、广州等大城市发病率更高。在情况最严重的上海，发病率已经由1972年的17/10万发展到现在的52.98/10万，35年间增幅超过200％。ER⁺/HER2^-(LuminalA型)乳腺癌占全部乳腺癌患者的60％以上，而其中LuminalB型乳腺癌又存在较高的复发风险。目前对此类乳腺癌患者的复发后治疗仍以内分泌治疗为主，靶向治疗处于积极探索阶段。

帕波克利是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂。细胞周期蛋白D1和CDK4/6是信号通路的下游分子，可导致细胞增殖。在体外试验中，帕波克利能够阻止细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变，从而减少ER⁺乳腺癌细胞增殖。与各自单独用药相比，帕波克利和抗雌激素药物联合应用处理乳腺癌细胞系，可减少视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化作用，从而导致E2F表达和信号传递减少，生长停滞增加。帕波克利联合抗雌激素药物在体外作用于ER⁺乳腺癌细胞系，可增加细胞衰老，且该效应可持续到药物清除后6天。体内研究采用ER⁺乳腺癌接种的移植瘤模型，结果表明帕波克利和来曲唑联用较各自单独给药可增加对Rb磷酸化、下游信号以及肿瘤生长的抑制作用。

ZL03802556，专利名为“2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮”，保护帕波克利的化学结构。原研公司沃尼尔·朗伯有限责任公司随后申请了帕波克利的羟乙基磺酸盐专利200480023494.X，其中公开了帕波克利羟乙基磺酸盐的三种晶型、制备和制剂方法。此外，辉瑞产品公司及国内少数企业在我国申请了该药物的合成方法专利，目前尚无国内外企业或个人申请的涉及帕波克利制剂产品相关的专利。

现代制剂应根据临床用药需求、药物性质、患者顺应性、工业化生产水平等因素设计合适的剂型和制剂技术。口服是患者最乐于接受的给药方式之一，其中片剂和胶囊剂是最常用的口服剂型，具有生产自动化程度较高，产量大，成本低，携带、运输、服用方便等优点，是患者顺应性最佳，工业化生产水平最高的剂型之一。

本发明提供一种干法制粒工艺制备的药物组合物。该制剂是针对帕波克利的性质特点而设计，并能同时满足临床用药、患者顺应性、工业化规模生产等各项要求。

发明内容

本发明旨在提供一种干法制粒工艺制备的药物组合物。

本发明提供了一种药物组合物，其中包含细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂帕波克利或其药用盐以及药学上可接受的辅料。

本发明提供一种含帕波克利或其药用盐的药物组合物，其特征是含有重量百分比20－50％的帕波克利或其药用盐，50－80％的辅料。

本发明为治疗雌激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)绝经后晚期乳腺癌患者一种具体实施方案，本发明中帕波克利及其药用盐为一种细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4和6抑制剂，CDKs4和6是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展。本文所使用的术语“帕波克利”化学结构式是：

也可以称作“6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮”；本领域普通技术人员可以理解，本发明方法包括细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4和6抑制剂帕波克利游离碱或其药用盐，如羟乙基磺酸盐、盐酸盐，苯磺酸盐。

本发明的药物组合物中辅料含有填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。

所述填充剂包括：微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二氢钙中的一种或几种，优选乳糖、微晶纤维素。占总配方重量百分比的35－70％，优选50－65％。

所述崩解剂包括：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素纳，优选羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳。占总配方重量百分比的4－10％，优选4－6％-