[发明专利]抗肿瘤血管生成多肽mPEG-Mal-Cys-AS16

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤血管生成多肽mPEG‑Mal‑Cys‑AS16。该肽包含有17个氨基酸，具体氨基酸序列为：mPEG‑Mal‑CATWLPPRAANLLMAAS。本发明通过采用聚乙二醇对AS16进行适当的化学修饰，即可达到延长其在生物体内半衰期的目的。实验证明，本发明所提供地化学修饰后多肽mPEG‑Mal‑Cys‑AS16，相较于原始多肽AS16，其生物活性得到了较好的保持，但能较好地避免被生物体内多种酶的酶解或被肾小球过滤，即较好地延长了其在生物体内半衰期，因而在将其用于抑制肿瘤时具有较好地应用价值。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤血管生成多肽mPEG-Mal-Cys-AS16。

背景技术

血管生成是在原有血管内皮细胞的基础上形成新血管的自然过程。研究表明，实体瘤的生长依赖于新生血管生成，血管生成在肿瘤生长和转移过程中起着非常重要的作用，不仅可以为肿瘤生长和转移提供必需的氧气和营养物质，而且可以排泄代谢产物。抗肿瘤血管生成疗法具有很多优点：①具有高效性，破坏少量的血管可使依靠其生长的大量的肿瘤细胞发生缺血性坏死；②血管细胞无或少突变，不易产生耐药性，可长期用药；③广泛的抑瘤谱，不同肿瘤的血管内皮细胞往往表达相同的特异性蛋白分子，针对这种蛋白分子的一种疗法就可能适用于多种肿瘤；④药物易于到达靶细胞，血管内皮细胞直接暴露于血液中，药物能直接发挥作用。

内皮细胞受体酪氨酸激酶VEGF-R2和Tie-2，及其配体血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素Ang1和Ang2，在血管生成中起着重要作用。通过封闭 VEGF受体途径或者封闭Tie-2受体途径，都能抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，并且抑制VEGF受体传导途径不能被Tie-2传导途径所补偿，反之亦然，两个途径相对独立，且同样重要；即同时抑制由VEGFR-2和Tie-2介导的信号通路比单独抑制其中一条通路有更强的维持正常血管及肿瘤相关血管完整和稳定的能力。

AS16是一种由VEGFR2受体拮抗剂ATWLPPR（V1肽）和Tie2受体拮抗剂NLLMAAS（V2肽）通过柔性连接子（A—A）连接的多肽。但是作为一种多肽类药物，由于其分子量较小，在生物体内容易被酶降解，半衰期短，因而治疗效果容易受到较大影响，同时其对于抑制肿瘤新生血管生成的作用效果也存在进一步提升的空间。

发明内容

在对现有多肽AS16结构深入研究基础上，本发明主要目的是提供一种新的抗肿瘤血管生成多肽mPEG-Mal-Cys-AS16，相较于现有多肽AS16，本发明所提供多肽的半衰期得到了有限延长，同时其在抗肿瘤方面的效果也得到一定程度提升。

本发明所采取的技术方案如下。

抗肿瘤血管生成多肽mPEG-Mal-Cys-AS16，包含有17个氨基酸，如序列表SEQ IDNO.1所示，具体氨基酸序列为：

mPEG-Mal-Cys-Ala -Thr-Trp-Leu-Pro-Pro-Arg-Ala-Ala-Asn-Leu-Leu-Met-Ala-Ala-Ser；

即：mPEG-Mal-CATWLPPRAANLLMAAS；

所述mPEG-Mal，为甲氧基聚乙二醇-马来酰亚胺，其分子量范围为5000~20000，其结构式如下：

；

其中mPEG结构式为：CH₃O（CH₂CH₂O）_n-CH₂-CH₂，其中n=5~1000；

半胱氨酸（Cys）通过其侧链巯基与mPEG-Mal中的Mal基团共价相连；