[发明专利]喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。

背景技术

细胞的信号传导是一种基础的作用机制。来自胞外的刺激信号传递到细胞内部后，可调节细胞多种生理响应，如细胞增殖、分化、凋亡和运动等。很多信号传递过程是利用蛋白磷酸化的可逆过程，涉及到特定蛋白激酶和磷酰化酶。蛋白激酶(PKs)能将ATP的磷酸基转移到功能蛋白的特定氨基酸残基上，在信号传导过程中具有非常重要的作用。

按照在磷酸化过程中作为底物的氨基酸类别，蛋白激酶可分为丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)和酪氨酸激酶(PTKs)。酪氨酸激酶可简单分为受体型和非受体型。受体型酪氨酸激酶是一类横跨细胞膜相对较大的激酶，其具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和起激酶作用的磷酸化特定酪氨酸残基，并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在一般人类癌症中(如乳腺癌、胃肠道癌症、血癌、卵巢癌、支气管癌症或者肺癌)已发现所述激酶的异常表达。因此这类激酶已经成为重要的治疗靶点。

肝细胞生长因子受体(Hepatocytegrowthfactorreceptor)简称“HGFR”，又称“c-Met”)是一种受体型酪氨酸激酶。已有报道指出，在胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌、食道癌等各种肿瘤中，c-Met均有过量表达的情况(参见ChristineT.T等人，OncologyReports,5:1013-1024,1998)。高表达的c-Met和恶性肿瘤的多种特征密切相关(包括异常增殖、浸润或转移功能亢进)。另有报道指出，c-Met在血管内皮细胞中也被表达，通过促进血管内皮细胞的增殖及迁移，实现对肿瘤血管生成过程的调节(AdvanceinCancerResearch,67:257-279,1995)。因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望作为抗肿瘤剂、血管生成抑制剂或癌细胞转移抑制剂。抑制c-Met信号通路是肿瘤治疗的重要策略。

目前有许多选择性的c-Met抑制剂处于不同研发阶段，Sugen公司研发的一系列小分子化合物可以在纳摩尔水平上选择性抑制c-Met激酶活性(W02005004607、W02005004808、W02005005378)，Amgen公司的化合物AMG-208处于一期临床研究(W02008008539、W02009091374)，SGX公司的SGX126由于肾脏毒性而终止了一期临床研究(W02008051808)，强生公司的化合物JNJ-38877605(W02007075567)以及辉瑞公司的PF-04217903(US2007265272)均进入了一期临床研究；然而现阶段仍无选择性的c-Met蛋白激酶抑制剂上市使用。

在WO2008051808中，公开了多种结构修饰后的c-Met激酶抑制剂，但是对于构效关系的研究仍然相当缺乏，产物活性好坏不一，例如，实施例28、29化合物的IC₅₀均不理想，不仅超过100nM，甚至已经到了微摩尔级别。

在WO2013038362中，公开了一系列c-Met激酶抑制剂，同样其中并不涉及对构效关系的研究，实施例18、26、28、34以及45均在喹啉环的3位进行含氮基团的取代，但是活性不佳。

在WO2014180182中，公开了喹啉环上3-位和4-位双取代情况，但也不涉及构效关系研究，得到的化合物活性好坏差异非常大。

因此，小分子c-Met激酶抑制剂的结构要素仍然没有结论性成果，对于不同结构带来的生物活性仍然难以预料，然而研发新型小分子c-Met激酶抑制剂不仅为其构效关系的建立添砖加瓦，还能够为抑制c-Met激酶提供新的医学方向。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一类结构新颖的喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。本发明的喹啉类衍生物具有c-Met抑制活性，并可用于治疗、缓解和/或预防癌症或类似疾病。

本发明提供了一种喹啉类衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，

其中，

R₁为C_1-3烷基；

R₂为取代或未取代的5～6元杂芳基；

R₃为氢、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或卤素；