[发明专利]一种以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种甾族化合物的合成方法。

背景技术

胆固醇又称胆甾醇，一种环戊烷多氢菲的衍生物。早在18世纪人们已从胆石中发现了胆固醇，1816年化学家将这种脂类性质的物质命名为胆固醇。胆固醇广泛存在于动物体内，尤以脑及神经组织中最为丰富，在肾、脾、皮肤、肝和胆汁中含量也高。胆固醇是动物组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料。

目前，胆固醇主要是从猪、牛、羊等动物的脑和脊椎中提取，由于疯牛病和猪链球菌感染疾病的出现，人们对来自于动物的胆固醇的使用安全性产生了怀疑，需要一种更安全的胆固醇合成方法。

传统的从皂素以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的反应通式如下(CN1772760A)：

该现有技术以黄姜提取物皂素为原料，经6步反应得胆固醇(化合物01)，步骤长，收率低，原辅料消耗大，污染大，不经济。

所以，开发一种合成方法简便，环保，收率高，成本低，适合工业化生产的路线就显得尤其重要。

发明内容

针对现有技术存在的不足之处，本发明的目的是提出一种以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的方法。

实现本发明目的的技术方案为：

一种以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的方法，包括步骤：

1)孕烯醇酮(化合物02)在吡啶中与苯磺酰氯反应生成磺酸酯，磺酸酯在甲醇中加醋酸钾回流反应，经浓缩、结晶得6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮(化合物03)；

2)三苯基膦与1-氯-4-甲基戊烷在非质子溶剂中反应得4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液；

3)在氮气或惰性气体保护下，向步骤2)所得的4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液中加入叔丁醇钾，然后与6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮(化合物03)进行wittig反应，经中和、浓缩、过滤，得6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯(化合物04)；

4)在手性膦配体(R,S)-t-BuJosiphos和铑催化剂1,5-环辛二烯氯化铑二聚体的催化下，6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯(化合物04)在有机溶剂中进行不对称氢化反应，经过滤、浓缩、结晶，得6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷(化合物05)；

5)6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷(化合物05)在水溶液中，用硫酸催化水解脱保护反应，经浓缩、过滤得胆固醇(化合物01)。

本发明提出的方法，合成路线为：

其中，步骤1)中孕烯醇酮(化合物02)：苯磺酰氯：醋酸钾的摩尔比为1.0：1.1～1.3：3.0～5.0。

优选地，步骤1)中孕烯醇酮(化合物02)与吡啶的质量体积比为100g：400～800mL，步骤1)生成磺酸酯的反应的时间为20～30小时。步骤1)中，磺酸酯在甲醇中加醋酸钾在回流状态下反应1.5-2.5小时。

步骤1)中，吡啶是磺酰化反应溶剂，主要是溶解孕烯醇酮以及缚酸作用。

步骤1)中，中间体磺酸酯和(化合物03)均应在0℃左右收集。

其中，步骤2)中所述非质子溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种，三苯基膦按照质量体积比60～130g：1200mL溶于非质子溶剂中，加热至回流的温度，蒸馏、分水至溶液澄清；在氮气或惰性气体保护、温度0～40℃条件下加入1-氯-4-甲基戊烷

优选地，步骤3)wittig反应中各反应物的摩尔比为：6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮(化合物03)：三苯基膦：1-氯-4-甲基戊烷：叔丁醇钾＝1.0：1.5～3.0：1.5～3.0：1.8～3.6。

其中，步骤3)wittig反应后，用酸进行中和，所述酸为质量分数30～40％的工业浓盐酸，或为质量分数50～60％的工业浓硫酸；6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮(化合物03)：酸＝1.0：2.0～4.0。

其中于，步骤4)所述不对称氢化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种，6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯(化合物04)与有机溶剂的质量体积比为100g：800～1500mL。所述有机溶剂优选为乙醇。