[发明专利]一种以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的方法

权利要求书

1.一种以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的方法，其特征在于，包括步骤：

1)孕烯醇酮在吡啶中与苯磺酰氯反应生成磺酸酯，磺酸酯在甲醇中加醋酸钾回流反应，经浓缩、结晶得6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮；

2)三苯基膦与1-氯-4-甲基戊烷在非质子溶剂中反应得4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液；

3)在氮气或惰性气体保护下，向步骤2)所得的4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液中加入叔丁醇钾，然后与6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮进行wittig反应，经中和、浓缩、过滤，得6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯；

4)在手性膦配体(R,S)-t-BuJosiphos和铑催化剂1,5-环辛二烯氯化铑二聚体的催化下，6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯在有机溶剂中进行不对称氢化反应，经过滤、浓缩、结晶，得6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷；

5)6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷在水溶液中，用硫酸催化水解脱保护反应，经浓缩、过滤得胆固醇。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中孕烯醇酮；苯磺酰氯：醋酸钾的摩尔比为1.0：1.1～1.3：3.0～5.0。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中孕烯醇酮与吡啶的质量体积比为100g：400～800mL；磺酸酯在甲醇中加醋酸钾后，在回流状态下反应1.5-2.5小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述非质子溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种，三苯基膦按照质量体积比60～130g：1200mL溶于非质子溶剂中，加热至回流的温度，蒸馏、分水至溶液澄清；在氮气或惰性气体保护、温度0～40℃条件下加入1-氯-4-甲基戊烷。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)wittig反应中各反应物的摩尔比为：6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮：三苯基膦：1-氯-4-甲基戊烷：叔丁醇钾＝1.0：1.5～3.0：1.5～3.0：1.8～3.6。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)wittig反应后，用酸进行中和，所述酸为质量分数30～40％的工业浓盐酸，或为质量分数50-60％的工业硫酸；6-甲氧基-3,5-环-5α-孕甾-20-酮：酸＝1.0：2.0～4.0。

7.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，步骤4)所述不对称氢化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种，6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯与有机溶剂的质量体积比为100g：800～1500mL。

8.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，所述步骤4)不对称氢化反应中各反应物的重量比为：6-甲氧基-3,5-环-5α-胆甾烷-20(22)-烯：手性膦配体[(R,S)-t-BuJosiphos]：铑催化剂(1,5-环辛二烯氯化铑二聚体)＝1.0：0.0001～0.0003：0.0001～0.0003。

9.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，所述步骤4)不对称氢化反应在充氢气的反应容器中进行，氢气的压力达1～5大气压，反应温度40～60℃，反应时间15～20小时。

10.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，步骤5)的水溶液中溶有溶质，所述溶质为二氧六环、冰醋酸、乙醇、四氢呋喃中的一种，溶质与水的体积比为2～4：2。