[发明专利]一种化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及到一种化合物N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯的制备方法。

背景技术

omarigliptin(奥格列汀)是一种超长效DPP-4抑制剂，每周口服一次，可产生持续的DPP-4抑制作用，具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。

在奥格列汀的合成工艺中，其中关键中间体N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(本发明简称化合物1)是工艺的核心关键；化合物1的化学结构式如式1所示：

目前化合物1的合成工艺，主要为如下合成路线：

从上述合成路线可以看出，其合成过程包含不对称氢化反应，由于复杂的不对称氢化反应使得氢化加成的产物中目标产物较低，反应条件不易控制，导致实际的合成成本较高，加之合成路线本身较长，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供化合物N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯的制备方法。

为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了化合物1的制备方法，化合物的结构式如式1所示：

制备方法包括以下步骤：

(1)、将5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)-四氢-2H-吡喃-3-醇(本发明简称化合物3)进行化学拆分，并获得化合物3与拆分剂形成的盐；

(2)、将化合物3与拆分剂形成的盐在碱液中与二碳酸二叔丁酯化合得到化合物4；

(3)、将化合物4的羟基氧化得到式1所示化合物N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。

作为本发明的改进，步骤(1)中的拆分剂为D-酒石酸、D-苹果酸或D-乳酸中的至少一种；拆分溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或水中的至少一种；化合物3进行化学拆分后经过结晶得到盐；结晶温度为-20℃～50℃。

作为本发明的改进，步骤(2)中碱液的pH值为8～9。

作为本发明的改进，步骤(3)中羟基氧化反应的溶剂为乙腈-冰醋酸溶液；氧化剂为溴酸钠；催化剂为三氯化钌；反应温度为0℃～5℃。

综上所述，本发明具有以下优点：

本发明的制备方法，通过选择价格低廉的原料，缩短合成路线，省略不对称氢化反应步骤，进而大大降低了生产成本，而且显著的提高了产率。

具体实施方式

实施例1：

N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯的制备方法

取10g化合物3和11gD-酒石酸加入100ml甲醇中加热回流，然后冷却至室温搅拌4小时，过滤得到化合物3的D-酒石酸盐。化合物3的D-酒石酸盐加入到50ml水中，搅拌溶解，然后加入氢氧化钠调节pH至9，然后加入5g二碳酸二叔丁酯反应，反应完毕后加入乙酸乙酯萃取，浓缩至干得到白色固体。白色固体加入20ml乙腈、10ml冰乙酸和0.04ml三氯化钌和10ml水溶液的混合溶液中，然后加入1.7g溴酸钠，3℃下反应完毕，然后加入100ml水，过滤析出的固体，固体用水洗涤得到5.4白色固体化合物1，光学纯度99.8％e.e.。

实施例2：

N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯的制备方法

取10g化合物3和11gD-酒石酸加入150ml乙醇中加热回流，然后冷却至室温搅拌4小时，过滤得到化合物3的D-酒石酸盐。化合物3的D-酒石酸盐加入到50ml水中，搅拌溶解，然后加入氢氧化钠调节pH至8，然后加入3g二碳酸二叔丁酯，反应完毕，加入乙酸乙酯萃取，浓缩至干得到白色固体。白色固体加入20ml乙腈、10ml冰乙酸和0.04ml三氯化钌和10ml水溶液的混合溶液中，然后加入1.7g溴酸钠，0-5℃下反应完毕，然后加入100ml水，过滤析出的固体，固体用水洗涤得到6g白色固体化合物1，光学纯度99.0％e.e.。

实施例3：