[发明专利]一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种降血脂药环丙贝特的合成方法。

背景技术

环丙贝特(ciprofibrate)，又名氯环丙妥明，化学名为2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸，是法国赛诺菲(Synthelabo)公司于1985年研发的一种降血脂药物，其结构式如下：

目前合成环丙贝特的方法主要有以下报道：

在CN1238324C中公开了一种以苯乙烯或(2,2-二氯环丙基)苯为原料，经Friedel-Crafts反应、Baeyer-Ⅴilliger氧化、水解得到对羟基-2,2-二氯环丙基苯，然后再与溴代异丁酸甲酯缩合，最后在碱性条件下水解得到环丙贝特，总收率56％(以苯乙烯计)。该方法在Friedel-Crafts酰基时涉及邻对位的选择性问题，且反应中要用到大量的三氯化铝，环境污染严重。而在Baeyer-Ⅴilliger重排时需要用到大量的过氧酸，工业化存在较大的安全隐患。

CN103613498报道了以苯乙烯为起始原料合成环丙贝特的方法，其合成路线如下。该合成方法与前面专利CN1238324C合成方法类似，只是采用不同取代基的酰氯进行Friedel-Crafts酰基化反应，同时将Baeyer-Ⅴilliger重排时所需要的双氧水用过氧化脲代替，使反应更加温和可控。但该合成路线同样存在选择性、反应安全性等缺点。

CN103709030中报道了一种环丙贝特的制备方法，其反应路线如下。该合成路线在4-羟基苯甲醛与丙二酸缩合时需要使用吡啶做溶剂，毒性比较大,且要经过一步上保护与脱保护，并且脱保护基时要用到昂贵的钯碳，成本高。最关键的是，在Bargellinireaction时容易发生爆炸，工业化风险很大。

专利CN103373916报道了一种以对羟基苯乙烯为起始原料合成环丙贝特的方法。虽然该方法只需要两步反应就能得到环丙贝特产品，合成周期短，但在Bargellinireaction时容易发生爆炸，工业化风险很大，且对羟基苯乙烯价格昂贵，不易工业化。

文献HerbertOelschlagerArch.Pharm.1988,321,953-954报道了以对甲氧基苯乙烯为原料，经环丙化、BBr₃脱保护、缩合、水解得到环丙贝特。该方法原料较贵，且BBr₃易挥发、稳定性差，工业上不易操作，不易大规模工业化。

US4053636公开了一种以(2,2-二氯环丙基)苯为原料的环丙贝特的合成方法，该方法以(2,2-二氯环丙基)苯为原料，经硝化、还原、重氮化、水解得到对羟基-2,2-二氯环丙基苯，然后再与溴代异丁酸甲酯缩合，最后在碱性条件下水解得到环丙贝特。该方法在硝化步存在邻对位选择性问题，且硝化及重氮化反应用到大量的硝酸，环境污染严重。

发明内容

本发明的发明目的在于：提供一种全新的环丙贝特的合成方法，以解决上述问题。

本发明采用的技术方案是这样的：以对香豆酸为起始原料，经脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：

(1)在溶剂下，对香豆酸(I)在碱性催化剂下发生脱羧反应，得到对羟基苯乙烯(Ⅱ)。

(2)对羟基苯乙烯(Ⅱ)在碱的作用下与2-卤代异丁酸酯反应得到醚化产物(Ⅲ)。

(3)醚化产物(Ⅲ)与氯仿在碱性条件下，在相转移催化剂的作用下发生环化反应得到环化产物(Ⅳ)。

(4)环化产物(Ⅳ)在碱溶液中醇解，然后酸化，经重结晶得到环丙贝特(Ⅴ)。

其反应途径如下

作为优选的技术方案，反应步骤(1)中，所述溶剂选自六甲基磷酰胺，六甲基磷酰三胺，DMF，DMA，DMSO中的一种；

进一步优选DMF，选用DMF可以使反应的收率更高。

作为优选的技术方案，反应步骤(1)中，所述碱性催化剂选自醋酸钾，醋酸钠，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠等非胺类碱性催化剂中的一种；

进一步优选醋酸钾，选用醋酸钾，反应速率快，反应收率更高。

作为优选的技术方案：反应步骤(2)中，所述碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，DBU中的一种；

进一步优选碳酸铯，使用碳酸铯可以得到更高收率。