[发明专利]一种依利格鲁司他的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，更主要是涉及一种作用于葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS) 的特异性神经酰胺类似物抑制剂的合成方法。

背景技术

依利格鲁司他，化学名为N-[(1R，2R)-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶烷-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯 烷甲基)乙基]辛酰胺，是一种用于治疗特定I型戈谢病的首个小分子化合物，其结构式如式 (I)所示：

全球已知的罕见病种类达7000种，占人类疾病的10％，中国已发现病种为5781种，患者 逾千万。戈谢氏病(Gaucher’sdisease)是一种溶酶体贮积症最常见的遗传性罕见疾病，是因 β-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，使葡萄糖脑苷脂在单核巨噬细胞系统中大量沉积，引起组织 细胞大量增殖。根据戈谢氏病发病的急缓、内脏受累程度以及有无神经系统症状，将其分成I 型、II型、III型3种类型，其中I型疾病是最常见的类型，约占戈谢氏病的94％，儿童与成人 均可发病，以学龄前儿童发病者多，起病缓慢，病程长。戈谢氏病在世界各地均有发病，不 同群体中发病率有很大差别。传统认为，它是一种主要影响北欧犹太人成人的疾病，但近年 来发现超过50％的I型戈谢氏病患者是在20岁之前被诊断出的，而且可能影响所有人种。I型戈 谢氏病全球发病率为1/50000～1/100000，我国发病率为1/200000～1/500000，患者约7000例左 右，多在出生或儿童时发病，表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统， 会导致疼痛、骨损伤甚至死亡，特点是肝脏及脾脏肿大以及其它器官的功能障碍，少数病例 中可见对大脑的影响，但若及早发现及时治疗，患者可正常生活。

戈谢氏病现有治疗手段包括：对症治疗、脾切除、酶替代治疗(ERT)和造血干细胞移 植治疗，其中酶替代治疗(ERT)为目前治疗I型戈谢病最有效的方法，不过患者需终身定 期(每2周注射一次)接受静脉输注，且费用十分昂贵，使得国内患者家庭需背负高昂的治 疗费用，因此，大部分患者仍处于诊断差、无药医的状态。

依利格鲁司他是治疗戈谢氏病的首个小分子口服药物，用作特定I型戈谢病成人患者的 一线口服疗法。依利格鲁司他是一种强效、高度特异性神经酰胺类似物抑制剂，靶向葡萄糖 神经酰胺合成酶(GCS)，能够降低葡萄糖神经酰胺的产生和累积。目前该药尚未在国内上市。 作为I型戈谢氏病的首个口服治疗药物，该药临床应用方便，将完全颠覆当前依赖注射型药 物的戈谢病市场格局，成为I型戈谢病群体的一个独特且非常重要的新实用性治疗选择。该 药在我国的研发及上市也将从根本上改变国内戈谢氏病患者目前无药可医的悲惨处境，成为 我国的治疗戈谢氏病的革命性药物，具有极大地社会效益及开发必要性。

依利格鲁司他开发的难点在于原料药的合成及工业化生产。

目前专利WO2003008339合成式(I)化合物的方法为直接由式(II)化合物与辛酰氯 在有机碱存在的情况下，在有机溶剂中反应，得到式(I)化合物。由于式(II)化合物既 具有氨基又具有羟基，故式(II)化合物在反应中均可与辛酰氯反应，分别得到辛酰胺及辛 酸酯。而相对于目标化合物，羟基的辛酰化产物为副产物。由副产物与目标化合物的结构及 理化性质均非常相似，故通过重结晶的方法很难移除，导致终产物的纯度非常低。

为克服上述缺点，本发明提供了一种新的依利格鲁司他的合成方法。该方法具有操作方 便，便于过程控制、产品纯度高以及易于工业化放大生产的优点。

发明内容

本发明涉及用于制备式(I)化合物或其可药用盐或其前药的方法(合成路线图见图1)：

所述方法包括以下步骤：

(1)在弱碱存在的情况下，式(II)化合物与Boc酸酐在有机溶剂中反应，反应温度为 0℃-80℃，得到式(III)化合物，

(2)在碱存在的情况下，式(III)化合物与溴苄在有机溶剂中反应，反应温度为 55℃-200℃，得到式(IV)化合物，

(3)在酸性物质存在的情况下，式(IV)化合物在有机溶剂中脱保护，反应温度为 -25℃-80℃，得到式(V)化合物，