[发明专利]一种多西他赛胶束聚合物的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明提供了一种多西他赛胶束载药系统及其制备方法，以及其治疗肿瘤方面疾病的应用，属于药物领域。

背景技术

多西他赛为紫杉醇的衍生物，是一种从欧洲红豆杉中提取的天然前体药物，再经过半合成得到的第二代紫衫烷类抗肿瘤化合物，其作用机制与紫杉醇类似，通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂，抑制肿瘤细胞的分化。

多西他赛在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，这是其体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。此外，对顺铂、足叶乙苷、5氟尿嘧啶(5-FU)、或紫杉醇耐药的细胞株，多西他赛不产生交叉耐药性。

多西他赛的分子式：C₄₃H₅₃NO₁₄，分子量为807.88，结构式如下：

聚合物胶束是近年来发展起来的一种稳定的胶体分散体系。胶束通常由双亲性嵌段高分子聚合物通过自组装形成，其疏水链段向内，亲水链向外，呈现典型的“核-壳”结构。聚合物胶束可以显著提高难溶性药物的溶解度；疏水性的药物包裹于胶束的核中，可以降低药物的毒副反应；此外，胶束作为一种纳米药物递释系统，可通过增强渗透效应(EnhancedPermeabilityandRetentionEffect，EPR效应)达到肿瘤组织被动靶向的目的。

为了有效发挥纳米载体的EPR效应，提高药物的瘤组织靶向性，就要求载体能够在血液中保持稳定，通过纳米载体在血液中长时间的循环提高进入肿瘤组织的机率。然而，对自组装聚合物胶束而言，近年来的研究发现：胶束在进入血液后的极短时间内药物便释放出来，释放的药物基本通过无规扩散的方式完成组织和肿瘤的转运(JournalofControlledRelease164(2012)：108-114)。出现这一情况的主要原因是嵌段高分子中的疏水链段和药物之间的作用力较弱，胶束在进入血液后经过血液的稀释，药物很容易从胶束的核中扩散出来。由此可见，要提高胶束的稳定性，从而更有效的发挥被动靶向作用，核心的问题是增加疏水链段和药物分子之间的作用力。

针对上述技术问题，发明人通过理论可行性论证和大量试验结果的收集，提供了一种多西他赛胶束载药系统，除含有有效量的多西他赛，该系统还包括了一种新型两亲性嵌合共聚物，该共聚物由亲水段和疏水段共同组成，亲水段选用了聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)，这两种具有聚合物具有良好的生物相容性和生物可降解性，而疏水段则需用聚丙交酯，从而构建了PEG-PLA或mPEG-PLA聚合物，并在PEG-PLA或mPEG-PLA的末端羟基上引入芴甲氧羰基(Fmoc)基团，由于Fmoc基团中电子云的离域范围非常大，因此能够和含有苯环、双键等基团的药物之间形成很强的共轭作用，而多西他赛也恰恰是富含苯环的药物，因此以此制备了高分子聚合物可以与多西他赛具有很强的相互作用，并将药物分子牢牢的限制于胶束的“核中”不易溶出，制得一种体内外具有高度稳定性的胶束载药系统，可以提高药物的肿瘤组织的靶向性。

发明内容

根据说明书技术背景内容，本发明所解决的技术问题是，提高聚合物胶束与多西他赛之间的作用力，从而使之在药物作用过程中，能够高度稳定的存在，提高多西他赛对于肿瘤组织的靶向性。

基于上述目的，本发明提供了一种多西他赛胶束载药系统，所述载药系统由质量分数为85％-99.9％的两亲性嵌段共聚物和质量分数为0.1-15％的多西他赛组成，所述两亲性嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，亲水性链段为分子量100-6000的聚乙二醇或分子量300-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链为分子量200-6000的聚丙交酯，疏水性链以6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸进行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.1-30∶1。

上述载药系统，其中，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.5-10∶1。

由于甲氧基聚乙二醇和聚丙交酯的分子量不同，导致它们组成载药系统稳定性有差异。所以，上述载药系统，优选地，亲水链为分子量300-4000的甲氧基聚乙二醇，疏水链为分子量300-5000的聚丙交酯；更优选，亲水链为分子量600-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水链为分子量400-4000的聚丙交酯；其中，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.5-10∶1。