[发明专利]一种瑞格列奈的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种瑞格列奈的制备方法。

背景技术

瑞格列奈化学名为(S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁基]氨基]2-氧代乙基]苯甲酸，最早是德国Boehringeringelheim公司研制，由Novonordisk公司开发上市，商品名诺和龙。1998年首次在美国上市，2000年在中国上市。

瑞格列奈作为非磺脲类促胰岛素分泌剂，可迅速安全的降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，对胰岛β细胞有良好的保护作用，不会诱导β细胞凋亡，对延缓糖尿病的发展和减少糖尿病的并发症有积极的意义。由于瑞格列奈服药方式灵活，不良反应轻微，耐受性较好，作为Ⅱ型糖尿病患者的一线用药，具有良好的治疗效果和广阔的市场前景。

国内外文献关于瑞格列奈的合成报道很多，但主要路线是以化合物Ⅰ和化合物Ⅲ经缩合反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ再在碱性条件下水解、酸化得到瑞格列奈。工艺路线如下：

US5312924最先报道了该化合物及其合成方法，化合物Ⅰ和化合物Ⅲ在羰基二咪唑，N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）或三苯基膦，三乙胺，四氯化碳存在下缩合生成化合物Ⅳ，化合物Ⅳ再水解到瑞格列奈；此合成路线中用到DCC，会产生副产物1,3-二环己基脲（DCU），在后处理上需要多次结晶，产率降低，同时羰基二咪唑相对而言较贵；而利用三苯基膦、三乙胺和四氯化碳时，溶剂毒性较大，产品纯度只有通过柱层析才能达到要求。

随后欧洲专利EP1432682B1、美国专利US20050107614、中国专利CN1865253A报道了新的瑞格列奈的合成方法，化合物Ⅰ与酰氯类化合物如三甲基乙酰氯、叔丁基乙酰氯、氯化亚砜等反应后再与化合物Ⅲ缩合，水解得到产品瑞格列奈；此类方法中用到三甲基乙酰氯、叔丁基乙酰氯价格较高，反应时间较长，收率也没有明显提高；中国专利中用到的是氯化亚砜类酰氯化试剂不易运输保存，反应中对设备有一定的腐蚀性且反应后产生的废酸不易处理，无形中增加了生产成本。

基于瑞格列奈的药效价值及良好的市场前景，寻找一条高效、低毒、收率高、对环境友好的瑞格列奈合成新工艺势在必行。

发明内容

本发明的目的就是针对上述现有技术的不足，而提供一种瑞格列奈的制备新方法，该方法反应条件温和，操作简便，总收率高，适合于工业化生产。

本发明瑞格列奈的制备工艺路线如下：

所述方法包括以下步骤：

a）将摩尔比为1:1:1的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、和脱水剂加入到有机溶剂中，在55-80℃的回流温度下反应1.5-2小时；反应结束后，过滤，滤液中加入与3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸等摩尔量的(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺，在室温下反应2-3小时，减压除去有机溶剂，剩余物用甲苯和正己烷的混合溶剂重结晶得乙氧基4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯；

b）将a步骤中的乙氧基4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯在有机溶剂中与2.0moL/L的一价金属的氢氧化物碱溶液加热水解反应3-4小时，蒸去有机溶剂，冷至室温，向反应液中加入2.0moL/L的盐酸，调节反应液pH至4-6，搅拌析晶，过滤干燥得瑞格列奈。

本发明所述步骤a）中的有机溶剂取自丙酮、四氢呋喃或乙腈的任意一种。

本发明所述步骤a）中的脱水剂为DCC。

本发明所述步骤a）中的甲苯和正己烷的混合溶剂中甲苯与正己烷的体积比为1:2-3。

本发明所述步骤b）中的有机溶剂取自甲醇、乙醇或异丙醇的任意一种。

本发明所述步骤b）中的一价金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。

本发明所述步骤b）中的水解反应温度为50-80℃。

本发明的有益效果是：本发明的瑞格列奈的制备方法高效高、低毒、收率高、对环境污染较小，应用前景较好。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：

本发明的一种瑞格列奈的制备方法包括以下步骤：