[发明专利]一种与非甾体类消炎药预防结直肠癌相关的SNP标志物及其应用

说明书

本发明属于基因工程及肿瘤医学领域，公开了一种与非甾体类消炎药预防结直肠癌相关的SNP标志物及其应用。该标志物为rs12217975，rs1927466，rs7586006，rs17868336，rs1500482，rs16973225，rs10505806，rs6717546，rs2965667，rs73172231，rs16825767，rs1902023，rs2745559，rs73172243，rs2920421的组合。可用于结直肠癌患者采用非甾体类消炎药进行预防和治疗的临床用药指导，减少药物滥用，避免过度医疗。

发明领域

本发明属于基因工程及肿瘤医学领域，涉及与非甾体类消炎药预防结直肠癌相关的SNP标志物及其应用。

背景技术

结直肠癌是全球常见的消化道肿瘤之一，为男性第三位和女性第二位的常见肿瘤，居癌症死亡第二位。据世界卫生组织国际癌症研究署估计，2008年全世界约有120万结直肠癌新发病例，其死亡率约占全部恶性肿瘤的8％。在我国，随着社会经济的发展以及居民生活方式和饮食习惯的不断改变，结直肠癌发病率和死亡率呈现出逐年上升的趋势，位居我国恶性肿瘤发病第三位和死亡第五位，严重威胁着人们的健康和生命。

随着外科手术治疗的进步及新兴化疗药物研发，结直肠癌病人的近期疗效得到了显著提高，但晚期结直肠癌患者5年生存率仍不乐观，总存活率始终在50％～60％，因此结直肠癌的早期预防就显得尤为重要。近年来多项研究发现，非甾体类消炎药的使用可以作为化学预防的手段来降低结直肠癌的发病风险，目前认为其主要通过抑制环加氧酶2来发挥作用，其下游途径包括以下几个方面：①可使花生四烯酸的量增加，促进鞘磷脂转化为神经酰胺，从而诱导凋亡；②下调肿瘤相关血管因子的表达，并且其产物PGE2的减少也可减少成纤维细胞的有丝分裂从而抑制肿瘤内血管形成；③改变凋亡信号传导途径中的相关蛋白如caspase及Bcl-2等的表达及活性，进而诱导肿瘤细胞的凋亡；④降低生长因子的表达使肿瘤细胞受到体内的生长抑制从而使肿瘤细胞的侵袭性减弱，最终抑制了肿瘤的发生。

虽然非甾体类消炎药的使用可以降低结直肠癌的发病风险，但越来越多的研究发现其预防结直肠癌的能力取决于不同的个体，也就是说个体间对于药物的反应存在着异质性，这种异质性目前被认为是由个体的遗传因素所决定。单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphism，SNP)是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种。SNP的存在被认为赋予了个体不同的表型性状，以及对于环境暴露、药物治疗等因素的不同反应性，因此SNP可能是导致常见疾病发病和预后易感性差异的重要遗传基础。通过利用相关SNP谱的构建，除了可以对疾病进行辅助诊断，也可以用来筛选药物预防及治疗的直接受益人群，不仅灵敏、准确和快速，还可以使我们的临床治疗更加个体化、高效化。如果能够通过特定的SNP组合确定哪些患者适合服用非甾体类消炎药，哪些患者不适合服用非甾体类消炎药，就能够指导临床用药，对于这一类潜在结直肠癌风险的患者就不必采用非甾体类消炎药进行预防，可以减少药物滥用，避免过度医疗。然而，目前尚没有将非甾体类消炎药的相关SNP应用于结直肠癌的预防用药指导及辅助诊断的报道。

发明内容

本发明的目的是针对上述技术问题，提出一种与非甾体类消炎药预防结直肠癌相关的SNP位点及其应用。

本发明的第二个目的是提供上述SNP标志物的特异性扩增引物和特异性延伸引物。

本发明的第三个目的是提供上述SNP标志物及其特异性扩增引物与特异性延伸引物在制备非甾体类消炎药预防结直肠癌的辅助诊断试剂盒中的应用。

本发明第四个目的是提供用于结直肠癌预防用药指导的辅助诊断试剂盒。

发明人通过分离和研究服用/不服用非甾体类消炎药的结直肠癌患者及与其年龄匹配的健康对照外周血DNA中的SNP，寻找与非甾体类消炎药预防结直肠癌高度相关的SNP位点，并研制出可临床或人群应用的非甾体类消炎药预防结直肠癌的相关试剂盒，为结直肠癌的药物预防提供指导。