[发明专利]一种白藜芦醇胶束滴眼液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种白藜芦醇滴眼液，特别涉及一种白藜芦醇胶束滴眼液及其制备方法。

背景技术

我国的糖尿病患病率近几年快速增长，糖尿病已成为我国重大的公共卫生问题。患者长期的高血糖状态导致全身各组织器官发生病变，引起严重的糖尿病相关并发症，包括糖尿病性角膜病变。此外，糖尿病患者在角膜外伤或接受角膜手术时极易出现角膜上皮愈合延迟甚至不愈，临床表现为持续性角膜上皮损失、反复性角膜上皮糜烂、浅层角膜溃疡形成、继发严重角膜感染甚至失明，治疗棘手，预后差，患者的经济和精神负担严重。目前糖尿病性角膜病变的临床治疗手段有限，因此，研究糖尿病性角膜病变新的治疗靶标和有效防治措施具有重要的临床意义。

糖尿病性角膜神经病变引起的角膜知觉减退为糖尿病周围神经病变的一部分，研究表明线粒体产生过多的超氧化物是导致糖尿病所有慢性并发症的共同发病机制。多种研究发现，氧化应激在糖尿病的发生发展中起着举足轻重的作用，慢性高血糖诱导氧化应激，角膜和三叉神经节氧化还原水平的失衡是糖尿病发生的重要病理生理学特征。山东省眼科研究所的研究人员开展了纠正氧化应激水平治疗糖尿病性角膜病变的研究，取得了一定的研究成果，进一步印证了通过着眼于氧化应激治疗糖尿病性角膜病变的有效性与可行性。

白藜芦醇（Resveratrol）主要来源于葡萄（红葡萄酒）、虎杖、花生、桑椹等植物一种多酚类化合物，具有抗氧化、抗炎、清除自由基等广泛的药理学活性，在治疗糖尿病及其并发症方面有着广阔的应用前景。但是白藜芦醇亲水性和亲脂性均差，吸收差，生物利用度低，且其分子结构不稳定，限制了其临床应用，因此，很有必要进一步探索既安全，又经济又有效的眼部治疗糖尿病性角膜病变和角膜神经病变的白藜芦醇药物。公开号为CN102755298A的中国专利公开了一种通过泊洛沙姆（聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物）胶束包封白藜芦醇制备成冻干粉针，但其因泊洛沙姆胶束稳定性差，只能制备成冻干粉针，不适用于制备成滴眼液。

公开号为CN103054796A的中国专利公开了一种通过聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物构建的胶束技术制备了环孢素A滴眼液。但其存在如下缺点：（1）聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物构建的胶束没有线粒体靶向性，白藜芦醇等抗氧化药物眼表给药可部分纠正角膜中的氧化还原失衡，作用的亚细胞器官为线粒体，但是因胶束不能有效靶向进入线粒体，导致治疗效果有限；（2）单纯基于聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物构建的胶束且其水溶液在贮存过程中，包封的药物如环孢素A等会逐渐从胶束中游离出来，其水溶液在室温下的有效稳定性只有3个月。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供一种白藜芦醇胶束滴眼液，改善白藜芦醇分子稳定性，提高滴眼给药后的药物吸收率，同时提高滴眼液的贮存稳定性。

本发明的另外一个目的是提供上述白藜芦醇胶束滴眼液的制备方法。

本发明技术构思：将白藜芦醇制备为滴眼液能有效提高眼局部应用的疗效，将滴眼给药后的白藜芦醇进一步有效地送至线粒体，则可进一步增强疗效，但如何改善白藜芦醇的水溶性，又能保证其分子稳定性，提高吸收后线粒体亚细胞器的靶向性，同时还需要提高滴眼液的贮存稳定性是该制剂问题的难点。研究发现，采用聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物包合白藜芦醇制备成胶束并采用地喹氯铵修饰胶束，不但能解决白藜芦醇的水溶性问题，提高白藜芦醇分子稳定性，以及提高白藜芦醇胶束滴眼液的贮存稳定性，还能进一步改变药物的角膜吸收后的分布特性，有效靶向于线粒体，提高白藜芦醇治疗糖尿病性角膜病变的有效性。

本发明的技术方案：一种白藜芦醇胶束滴眼液，包括白藜芦醇为主药以及防腐剂、等渗调节剂，其特征在于还包括聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物为药物辅料，地喹氯铵为线粒体靶向修饰剂和稳定剂，所述白藜芦醇主药和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇嵌段共聚物药物辅料质量比在1:20-1:24之间，所述地喹氯铵和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物药物辅料质量比在1:40-1:45之间。

所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物中聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇三者的质量比为57:30:13，共聚物总分子量11800，临界胶束浓度为7.8mg/L。